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恶性肿瘤放化疗相关心脏损害在乳腺癌及儿童淋巴瘤长期生存者中的数据发表后[1-3]，癌症治疗相关心血管系统急慢性损伤逐渐引起大家关注，但由于肿瘤治疗的传统化疗、放疗及新手段靶向治疗、免疫治疗等不同方式产生损害的病理生理改变存在差异，同时早期损害症状隐匿，当前国内外尚未形成这一损害监测、治疗、随访的指南。心功能不全-特别是左室射血分数（Left Ventricular End Systolic Diameter，LVEF）降低是确定心脏毒性的常用方法[4]，普通的二维超声技术可满足大多数临床需求，但LVEF 不能准确的测定心肌收缩力，且不同测定方法间LVEF 一致性限度较宽。三维斑点追踪技术（Three-Dimensional Speckle-Tracking Imaging，3D-STI）是在二维斑点追踪技术（Two-Dimensional Speckle-Tracking Imaging，2D-STI）和实时三维超声心动图（Real-Time Three-Dimensional Echocardiography，RT-3DE）的基础上发展起来的一种新兴技术，通过采集左心室的三维全容积图像，获得心肌应变参数，可定量评估心脏功能。对于应用同步放化疗治疗的局部晚期非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Caner，NSCLC）患者，放疗和化疗两种恶性肿瘤治疗手段同时产生心脏毒性。本研究应用二维LVEF 及3D-STI 技术检测患者左室收缩功能的变化，检验3D-STI 技术能否比二维超声技术更早发现同时放化疗对患者左心收缩功能的损伤，为放化疗早期心脏毒性的临床诊断、病情监测及危险分层提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2018 年2 月至2019 年2 月于我院放疗科进行同步放化疗的III 期左侧NSCLC 患者45 例，其中男34 人，女11 人，年龄范围39～76 岁，平均年龄63.15±5.76 岁；腺癌21 例，鳞癌23 例，腺鳞癌1 例。入组标准：① 组织病理学证实肺癌；② 分期符合AJCC 第8 版分期标准[5]；③ 卡氏评分≥70 分；④ 愿意接受并能够按时完成本研究各项观察指标采集；⑤ 患者均知情同意。排除标准：① 治疗前患有急慢性心脏病，包括心肌炎、心律失常、心脏瓣膜病等；② 既往行冠脉支架植入；③ 既往接受化疗；④ 既往接受胸部放疗。本研究经医院伦理委员会批准。患者一般资料详情，见表1。

1.2 仪器与方法

1.2.1 放疗仪器与方法

临床评估患者同步放化疗适应症明确后，行CT 增强引导下热塑膜定位，放疗靶区勾画系统为Elekta Focal 工作站，放疗计划制定系统为Elekta XIO 系统，放疗实施设备为ElektaSyngery 或Elekta Compact 放疗机，放疗方式为调强放射治疗（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT），常规分割，放疗总剂量60～66 Gy，1.8～2.2 Gy/次，5 次/周。心脏危及器官的勾画按照RTOG 标准，包括心肌组织及心包，不包括大血管和冠状动脉，心脏剂量限制心脏V30＜40%（大于30 Gy 照射时的心脏体积百分比），心脏平均剂量≤30 Gy。

第1 周期化疗开始时间在放疗开始的前后3 d 之内均认为属于同步放化疗，同步化疗共2 周期。化疗方案均为含铂双药，21 d 一周期，顺铂按75 mg 每平方米体表面积、分两天输注，对于年龄＞70 岁、肾功能不全（肌酐清除率＜50 mL/min）的不适宜使用顺铂者更换为奈达铂，按75 mg 每平方米体表面积、分两天输注；铂类之外的化疗药物，鳞癌选用紫杉醇，145 mg 每平方米体表面积、第1 天输注，腺癌及腺鳞癌选用培美曲塞二钠，500 mg 每平方米体表面积、第1 天输注。

1.2.3 超声仪器及方法

1.2.3.1 超声仪器及检查时间点

采用Toshiba Artida SSH-880CV彩色多普勒超声诊断仪，配备有3DT 分析软件，超声心动图检查选用PST-25SX 三维矩阵型探头（频率1.0～3.0 MHz）和PST-30SBT 二维探头（频率2.5～5.0 MHz）。患者在放疗前、放疗过程中（放疗完成约40 Gy）、放疗结束后1 月进行超声心动图检查，按照《2016 ESC 癌症治疗与心血管毒性的意见书》[4]，以LVEF 测量值较基线水平下降绝对值≥10%，为左室收缩功能损伤的标准。

1.2.3.2 常规超声心动图检查方法

嘱咐受试者取左侧卧位，平静呼吸，连接心电图，先行常规二维超声心动图检查，将探头置于胸骨旁，获得左心室长轴切面，M 型超声测量左心室收缩末期内径（Left Ventricular End Systolic Diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD），记录LVEF，连续三次测量取平均值。

1.2.3.3 3D-STI检查方法

选用PST-25SX 三维探头，将探头置于心尖声窗，获得标准心尖四腔心切面，进入“Pre-4”模式，调整探头位置，同时显示四腔及两腔切面，图像满意后启动“Full-4D”功能键，连续记录4 个心动周期左心室全容积动态图像并存储，要求左心室心内膜及心外膜轮廓清晰。启动3DT 分析软件，进入4D 模式，分别于心尖四腔及两腔切面的二尖瓣前后瓣叶根部及心尖心内膜各取一点，系统自动生成感兴趣区，随时调整感兴趣宽度，使之左心室心肌厚度保持一致，追踪1 个心动周期内的左心室室壁运动。追踪结束后，系统自动得出各应变参数，即左心室整体纵向应变（Global Longitudinal Strain，GLS）、整体圆周应变（Global Circumferential Strain，GCS）、整体径向应变（Global Radial Strain，GRS）及整体面积应变（Global Area Strain，GAS），以及相对应的纵向应变牛眼图面积应变及牛眼图（如图1～2），所有数据均测量3 次取平均值。

1.3 统计方法

采用IBM SPSS25.0 统计软件分析，计数资料以率（%）表示，计量资料以均数±标准差 pagenumber_ebook=88,pagenumber_book=80

±s 表示，各组测量数据比较采用重复测量资料的方差分析，首先箱线图判断数据无异常值，经Shapiro-Wilk 检验数据是否服从正态分布。绘制3D-STI 各参数的ROC 曲线，分析各参数在评价左侧局部晚期NSCLC 患者行同步放化疗相关左心收缩功能损害中的价值。P＜0.05 具有统计学差异，P＜0.01 为具有显著统计学差异。

2 结果

2.1 放疗参数

全组患者平均心脏最大剂量Dmax（62.21±12.46）Gy，平均剂量Dmean（22.19±10.04）Gy，V5（65.1±27.4）%，V30（31.2±23.9）%，V40（22.6±17.8）%，V60（5.8±4.7）%。

2.2 二维超声指标

LVESD、LVEDD 和LVEF 组内比较、不同时间节点组间两两比较均无统计学差异（P＞0.05）。数据详情见表2～3。

2.3 3D-STI指标

GLS 不同时间节点测量值组内比较有统计学差异，P 值为0.02，放疗前、放疗中、放疗后两两比较的结果中，放疗中、放疗后与放疗前比较均有统计学差异，P 值分别为0.04、0.02，放疗中与放疗后比较无差异（P＞0.05）；GAS 不同时间节点测量值组内比较有统计学差异，t 值为0.04，三个时间点两两比较无差异（P＞0.05）；GRS、GCS 不同时间节点测量值组内比较、两两比较均无统计学差异（P＞0.05），数据详情见表4～5。

2.4 ROC结果

对二维LVEF、GLS、GAS 进行ROC 曲线绘制，GLS的ROC 曲线下面积为0.823、敏感性为71%、特异性为68%，GAS 的ROC 曲线下面积为0.705、敏感性为67%、特异性为64%，LVEF 的ROC 曲线下面积为0.693、敏感性为53%、特异性为56%。

3 讨论

当前恶性肿瘤治疗包括多种治疗手段，手术、放疗、传统化疗、免疫治疗及靶向治疗是当前肿瘤治疗手段的主要构成比，主流抗肿瘤治疗均会导致长期或短期心血管系统并发症，尤以心肌损伤相关心功能不全、心衰等严重影响患者预后[6-8]，但抗肿瘤治疗相关心脏损害目前尚无标准定义，不同国家地区存在差异，多数临床研究采用不良事件相关术语描述。被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[9]等引用的有关曲妥珠单抗临床研究将心脏毒性如下定义：① LVEF降低相关心肌病，可见心脏整体功能下降或超声心动图可见室间隔运动减弱；② 充血性心衰的相关症状；③ 充血性心衰的临床体征；④ LVEF 下降，较基线至少降低5%至LVEF 绝对值＜55%，伴充血性心衰的症状体征；或LVEF较基线下降至少10%至绝对值＜55%、不伴充血性心衰的症状[10]。不同治疗手段相关副反应的发生机制、临床表现存在差异，其中心血管系统不良反应可以表现为血栓栓塞性疾病、心律失常、左室收缩功能障碍等[11]。抗肿瘤药物相关心脏毒性最常表现为左室功能障碍和心衰[4]。有研究总结蒽环类药物等化疗药物相关心脏损伤机制包括活性氧自由基的产生、线粒体内铁代谢失衡和心肌细胞自噬等[12]；免疫治疗相关心脏损伤的机制尚未确切，基础研究提示可能包括心肌抗原激活T 淋巴细胞从而引发自免性心肌炎、破坏外周免疫从而易化激活T 细胞、肿瘤组织与心肌细胞表达共同抗原从而引起“误伤”等机制[13]；放射性心脏损害机制亦尚未完全清楚，目前认为与内皮细胞损伤、炎症反应、氧化应激、线粒体内质网损伤、多种细胞因子、钙超载、多个mRNA 等相关[14]；靶向药物中以曲妥珠单抗为代表的单克隆抗体治疗相关心脏损害机制主要是线粒体和收缩蛋白的结构和功能失常[15]，另一类酪氨酸激酶抑制剂的相关机制则包括线粒体功能障碍以及持续性抑制血管内皮生长因子信号从而导致血管与心肌生长失衡，最终表现为心肌收缩障碍和心衰[16]。由于抗肿瘤治疗导致心脏收缩功能障碍的机制存在差异，心脏在收缩功能障碍时心肌细胞的三维运动轨迹不尽相同。正常左心室肌中的内层心肌呈右手螺旋排列、中层心肌呈环形排列、外层心肌呈左手螺旋排列[17]，心脏收缩及舒张功能的实现基于心肌细胞的纵向、径向、环周运动、心尖与基底部方向相反的扭转及解旋运动[18]。

LVEF 是目前最常用的监测心功能的指标，经典测量方法为双平面Simpson 法，指标采集需要注意标准切面的选择，即标准心尖两腔心、心尖四腔心切面，避免心尖长度偏差，建议同时接心电图以选定准确的收缩末期及舒张末期时相。有研究表明LVEF 测量应用三维方法较二维更敏感[19]。但是，敏感性较低是LVEF 临床应用的限度，其不同测量的变异性可达10%，且不能反应心肌的形变。斑点追踪显像（Speckle Tracking Imaging，STI）可自行追踪心肌组织中的自然声学斑点，并自行计算两点间运动的轨迹，对记录轨迹通过软件进行后处理，从而提供可评价心肌不同节段及整体的舒张与收缩功能的信息。STI 与多普勒成像角度无关，通过对心肌不同方向运动的评价，实现对心功能评价较好的特异性和敏感性，越来越多的文献支持在动物模型和患者中使用STI 检测癌症治疗后早期心肌损伤[10,20-21]。3D-STI 是由2D-STI 发展而来的，它可以克服2D-STI 的固有局限性，包括顶部视图的缩短，不同时间、不同空间运动参数的计算耗时，以及心脏平移运动导致的斑点溢出[22]。本研究采用了临床最常用的M 型超声测量LVEF 及3D-STI 技术对比观察左侧局部晚期NSCLC患者同步放化疗前、治疗期间及治疗后左室收缩末期、舒张末期内径、LVEF 变化及心肌的整体应变，结果发现利用二维超声指标监测的患者左室内径的变化、LVEF 的变化均无统计学差异，利用3D-STI 技术进行心肌应变参数的检测时，GLS 及GAS 得出了阳性的结果，且以GLS 敏感性最佳，在放疗完成至40 Gy、同步化疗完成1 周期后发现心肌有统计意义的纵向应变，放疗结束后1 月（此时化疗完成2 周期）这种改变仍然存在，与治疗前比较具有统计学差异。张艳等[23]对乳腺癌患者蒽环类化疗药物治疗期间左心收缩功能的研究结果提示，LVEF 在化疗6 周期后出现有统计学意义的降低，而3D-STI 的GLS 参数在化疗第4 周期即开始出现有统计学意义的降低，提示3D-STI较LVEF 更敏感发现左心功能损伤。周旺等[24]通过研究得出结论，在培美曲塞联合顺铂进行化疗的肺癌的患者人群中监测左心收缩功能损伤，3D-STI 的GLS、GAS 参数在化疗3 周期时较疗前降低、化疗6 周期时持续减低，3 周期与疗前、6 周期与3 周期比较均具有统计学差异，且以GAS 的敏感性和特异性更好。杨菲等[25]利用2D-STI 技术对食管癌单纯放疗后左心舒张功能进行了研究，结果发现LVEF 仅在放疗剂量≥50 Gy 时出现了降低，但无统计学差异，而GLS 明显降低，提示患者此时心肌损伤状态。以上研究结果与本课题组结果存在差异的原因，分析认为与本研究放化疗同步进行、化疗药物不全相同及采集数据的时间点不同有关。由中华医学会超声医学分会超声心动图学组、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会等组织2020 年发布的《抗肿瘤治疗心血管损害超声心动图检查专家共识》[26]中，将GLS 推荐为监测左室收缩功能的敏感指标，认为GLS 较基线下降超过10%～15%，即使LVEF 仍在正常范围，即可判读为心肌早期损伤。

综上，抗肿瘤治疗相关心脏毒性在临床实际工作中普遍存在，在左侧局部晚期NSCLC 同步放化疗患者早期左心收缩功能损伤监测中，3D-STI 较常规二维LVEF 敏感，以3D-GLS 参数敏感性及特异性最佳。本研究存在的不足之处在于，实际临床工作中的很多恶性肿瘤患者伴有心血管病、糖尿病、高血压、血脂异常等基础病，也会在抗肿瘤的多线治疗中应用多种治疗手段，复杂模式下抗肿瘤治疗相关心脏毒性的早期监测需要样本量足够、多因素分析的课题进一步深入研究。

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3D-STI技术对局部晚期NSCLC同步放化疗患者早期左室收缩功能的研究

引言