18F-FDG PET/CT在套细胞淋巴瘤临床诊疗中的研究进展引言套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一种异质性疾病，占所有B 细胞淋巴瘤的5%～10%，中位发病年龄为65 岁[1]，中位生存期为3～7 年[2]。MCL 的分子标志是t（11；14）易位，导致cyclinD1 过表达，从而促进细胞增殖，这种高增殖率可能与MCL 的侵袭性和不良的临床预后有关[3]。大多数MCL 患者起病时已处于晚期Ⅲ或Ⅳ期，常累及结外病变（最常见的是骨髓、脾脏和胃肠道受累）[4-5]。MCL 对治疗反应表现为惰性淋巴瘤，但侵袭性强，进展快，目前尚无法治愈。近年来靶向治疗联合化疗的发展很大程度上提高了患者的生存期，但疾病的复发或进展仍然频繁，5 年总生存率（Overall Survival，OS）率约为50%[6]。因此我们需要正确的诊断分期、疗效评估及确认有效的预后标准来提高患者的管理和治疗。MCL 的诊断主要依靠组织病理学和免疫组化结果。以往用传统的影像学检查（如CT、MRI）对MCL 进行分期及疗效评价等，但对残留病灶及结外病灶的诊断有一定的局限性[7]。近年来，正电子发射断层显像融合计算机断层扫描（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）在恶性淋巴瘤的应用中越来越广泛，它实现了功能与形态上的统一，可以弥补部分传统影像学检查的局限性。本文主要针对18F-FDG PET/CT 在MCL 分期、疗效评估及预后的应用和研究进展进行综述。 1 分期临床上，准确的分期对疾病控制和治疗至关重要。与传统检测方法（CT、超声及核磁等）相比，PET/CT 融合显像实现了功能与形态上的统一，并且一次显像可以同时探测淋巴结及结外的代谢及结构异常病灶，不受限于病灶的大小和数量，能早期探测骨髓骨骼及脾脏的受侵，提高了淋巴瘤临床分期的精准度[8]。但PET/CT 也存在一定的局限性，对部分代谢不高的骨髓病灶及生理性代谢旺盛的胃肠道病灶灵敏度较低，即使PET/CT 阴性仍需骨髓活检除外微小病灶以及PET/CT 阳性应进行内镜检查确诊胃肠道侵犯[9]。PET/CT 在结节病灶的检出与CT 基本一致，但在结外病灶的检出优于传统检查。唐汉军[10]通过观察非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma，NHL）患者的PET/CT 分期情况同临床分期结果比较，得出PET和同机CT 在单纯结内侵犯NHL 分期方面，差异无统计学意义（P＞0.05），在结外侵犯伴或不伴淋巴结侵犯的NHL 分期方面，差异有统计学意义（P＜0.05）。PET/CT能检测到更多的结外病变，从而改变10%～30%患者的分期情况，大部分是分期上调[11]。Albano 等[12]研究者应用PET/CT 对122 例MCL 患者进行分期，结果发现18F-FDG PET/CT 改变了23 例患者的分期及治疗方案，其中2 例患者避免了不必要的侵入性治疗，21 例患者分期上调为晚期疾病而进行更积极的化疗。Gill 等[13]应用PET/CT 对9 例未接受治疗的MCL 患者进行分期扫描，4 例患者的分期与传统分期不一致，其中1 例患者分期上调。Albano[14]等研究者还进行了一篇系统综述和荟萃分析，共纳入209 例患者，18F-FDG PET/CT 改变了41 例患者的分期，其中36例患者分期上调。改变分期的主要原因是PET/CT 发现了更多的结外病灶。Alavi 等[4]研究者回顾性分析20 例MCL患者的病例资料，结果显示18F-FDG PET/CT 和CT/MRI对于MCL 分期的敏感度及特异度分别是90%、100%和87%、50%。PET/CT 检查在淋巴瘤分期中的应用价值已得到了国际的广泛认同，并被各类指南推荐作为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma，HL）、弥漫大B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）和滤泡型淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）患者治疗前分期的标准检查[15]。虽然很多研究已经证明了PET/CT 能提高MCL分期准确率，但目前尚无针对MCL 的标准分期系统。 2 疗效评价近年来，随着生物治疗联合化疗的开展，使得部分淋巴瘤患者生存期显著延长。但对于复发/难治型淋巴瘤患者仍缺少有效的治疗方法，部分淋巴瘤患者治疗后出现骨髓抑制、第二肿瘤等近期及远期并发症。可见，对疾病进展进行准确评估，适时调整治疗方案对肿瘤的治疗效果及预后有重要意义。相比传统检查，PET/CT 可以更好的区分治疗后影像学上残留肿块是肿瘤组织还是坏死、纤维化所致。PET/CT评效包括目测法、标准摄取值（Standardized Uptake Value，SUV）对比定量评估法及根据病灶与纵隔/肝血池摄取比较提出的Deauville 五分法（DS，5PS 评分1 分：无不正常摄取；2 分：低于纵隔血池的摄取；3 分：高于纵隔血池的摄取；4 分：中度高于肝脏血池的摄取；5 分：明显高于肝脏血池的摄取或出现新的病灶）。Cheson 等[16-17]在2014 年Lugano 会议中，将传统检查与5PS 评分相结合，分为完全缓解（Complete Response，CR：PET 完全阴性）；部分缓解（Partial Remission，PR：PET 阳性及最多6 个靶病灶SPD 缩小≥50%）；疾病稳定（Stable Disease，SD：PET阳性及SPD 增大＜50%）；疾病进展（Progressive Disease，PD：PET 出现新发摄取增高）。此评效标准提高了淋巴瘤疗效评价的准确性和可重复性[18]。18F-FDG PET/CT 目前已广泛应用于HL 及部分侵袭性NHL 疗效评价，鉴于MCL 发生率较低，对疗效评估的研究较为有限。Tateishi等[19]研究行18F-FDG PET/CT 检查的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）和MCL 患者对苯达莫司汀治疗是否有反应，49 例FL 和MCL 患者经过苯达莫司汀治疗后，39 例患者的134 处病灶处于CR 状态，其中77%患者治疗后病灶的最大标准摄取量（Standardized Uptake Value Max，SUVmax）下降超过60.8%；另未达到CR 状态的10 例患者的41 处病灶SUVmax 明显高于CR患者。Lamonica 等[20]对接受苯达莫司汀-利妥昔单抗(Bendamustine-Rituximab，BR)方案治疗的32 例MCL 患者进行PET/CT 检查评估疗效，8 例18F-FDG 阳性患者全部复发，1 年无进展生存率（Progression-Free Survival，PFS）为12.5%；24 例18F-FDG 阴性患者中，1 年PFS 为91%。Jeon 等[21]对89 例接受R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙)方案治疗的MCL患者治疗前、中、后进行18F-FDG PET/CT 检查，结果显示，化疗中期PET/CT 阳性患者的5 年总生存率明显低于化疗中期阴性患者。Albano 等[22]对85 例MCL 患者进行了疗前、疗后18F-FDG PET/CT 显像，DS 1～3 分的患者2 年PFS 为70%，3 年PFS 为51%，而DS 4～5 分的患者PFS 分别为33%和19%，单因素分析显示DS 是PFS 的独立预测因子，而DS 与总生存率无相关性。Yang 等[23]对21 例病理诊断为MCL 患者进行疗前及疗后18F-FDG PET/CT 检查，得出PET/CT 监测MCL 疗效的敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值和准确性分别为80%、90.91%、88.89%、83.33%和85.71%。鉴于MCL 嗜FDG 性，PET 有望在未来成为其疗效评估的主要手段。 3 预后评估MCL 患者一般预后较差，只有少数患者能获得较长的生存期[24]。为了评估预后，欧洲MCL 工作组提出了改编的套细胞淋巴瘤国际预后指数（The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index，MIPI），主要包括年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分标准、乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）及白细胞这几项指标，分为低危组（0～3 分）、中危组（4～5 分）、高危组（6～11 分）[25-26]。此外还有研究将Ki-67（阳性标准为＞30%）联合MIPI 将患者进行危险分层，能更好地预测患者预后，也值得推荐[27]。但是不同病人对治疗的敏感性有差异，即使其评分相同预后也可能截然不同，使这些评分体系的预后判断准确性降低。近年来有多项研究认为，18F-FDG PET/CT 多种代谢相关参数是淋巴瘤的独立预后因素，其预后判断价值高于上述评分体系。Le Gouill 等[28]认为高SUVmax 是初诊淋巴瘤患者OS 的预后不良因素。Bailly 等[29]回顾性分析LYMA-PET 项目试验结果，单因素分析显示SUV 及MTV 均是PFS 和OS 的预后因素，并且预测OS 和PFS 的SUVmax 最佳阈值是10.3，MTV 最佳阈值是41.47；在多因素分析中，只有SUVmax是OS 和PFS 的预后因素。但Albano 等[22]的多因素分析显示DS、MTV 和TLG 是PFS 的独立预后因素。Karam等[30]对81 例MCL 患者疗前SUVmax 与预后进行相关性分析，结果显示SUVmax＞5 的患者的OS 和无疾病生存期（Failure-Free Survival，FFS)显著降低，SUVmax＞5 的5 年OS 是34%，≤5 为87.7% ；SUVmax＞5 的FFS 为10.6 个月，≤5 为45.3 个月。简而言之，FDG 亲和力较低SUVmax＜5预示着MCL 患者OS 和FFS 的改善。Magnusson 等[31]专门针对66 例接受造血干细胞移植的MCL 患者进行PET/CT 评估，移植前PET/CT 阴性患者的2 年复发率为19%，PET/CT 阳性患者的2 年复发率为46%，并且PET/CT 阳性患者5 年无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）更差，多因素分析显示PET/CT 结果是DFS 的独立预测因子。类似的研究有Cohen 等[32]对29 例MCL 患者进行造血干细胞移植前的PET/CT 评估，结果显示PET/CT 结果阴性和阳性患者的OS 存在明显差异，2 年OS 分别是100%和60%。Mayerhoefer 等[33]对107 例初诊MCL 患者进行了放疗前PET/CT 的回顾性研究，结果显示PET/CT放射学特征SUV 平均值（SUVmean）和熵（图像纹理特征参数）是预测2 年PFS 的显著因素。SUVmean 越高，熵越高（SUVmean＞3.55，熵＞3.5），反映“代谢风险”越高，预后越差（中位PFS 为20.3 个月，40.7%的患者达到2 年PFS）。SUVmean 越低，熵越低(SUVmean≤3.55，熵≤3.5)，预后越好（中位PFS 为39.3 个月，76.3%的患者达到2 年PFS）。综上，18F-FDG PET-CT 在MCL 预后评估中具有广泛的应用前景，对于不同诊疗阶段，PET-CT 的诊断价值仍有较大的探索空间。 4 小结相比于传统的影像学检查，18F-FDG PET/CT 对MCL结节病变的检出率较高，平均敏感性为97.5%，平均特异性为100%[34]。MCL 常累及结外病变（最常见的是骨髓、脾脏和胃肠道受累），并且结外病变的检测对于晚期MCL患者的准确分期非常重要，某些情况下还可以改变分期和后续的处理。PET/CT 已经被国际指南推荐用于包括MCL在内的所有FDG 阳性淋巴瘤组织学亚型的初始分期[11]。但考虑到放射性示踪剂在炎症和功能状态下存在生理性摄取，骨髓和胃肠道就很难用18F-FDG 进行研究，它可能造成一部分假阴性或假阳性，因此在改变治疗方案的时候需要行活检对病灶进行确诊[9]。在目前的研究中，SUV 是用于评估淋巴瘤包括MCL 疾病活动性的最广泛被接受的参数，SUVmax 值的高低可能与组织学侵袭性相关，值越高表示侵袭性越强[35]。但SUV 也受多种因素的影响，不同个体内或个体间摄取的差异及血糖水平、示踪剂外渗、技术特征、摄取时间、放射性示踪剂衰变和部分体积效应[36]。由于这些误差，现在引入了其他代谢参数（如MTV 和TLG）来克服这些问题，这些参数被认为是形态学和代谢/功能变量之间的折中，因为它们既包括体积特征，也包括代谢特征，有助于预测不同淋巴瘤组织类型的治疗反应和预后。随着科技的发展，部分研究将放射学特征（图像纹理分析等）运用到疾病的诊断及预后中[34]。这些结果还需要更多前瞻性、大样本的研究来验证。相信PET/CT 在MCL 的治疗决策中发挥越来越重要的作用。 [1] 谢彦,应志涛,王雪鹃,等.18F-FDG PET-CT及其他临床病理因素对套细胞淋巴瘤预后的预测价值[J].肿瘤,2014,34(6):536-540. 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