有晶体眼后房屈光晶体临床安全性和有效性的系统评价
引言
眼内屈光晶状体起源于欧洲。20世纪80年代初，一些欧洲眼科医生开始试用光学镜体植入眼睛来达到矫正近视者的屈光误差。20世纪90年代中后期，美国眼科医生关注眼内屈光晶状体的使用，并开始临床试用。21世纪，亚洲眼外科医师关注眼内屈光晶状体。1995年，中国开始有晶状体眼后房屈光晶状体的植入技术研究。之后十余年，多家医院开展了有晶状体眼后房屈光晶状体植入术矫正高度近视。眼内屈光晶状体以植入眼内虹膜前后分为前房型和后房型。前房型手术复杂，手术切口大，且影响美观。后房型对人工晶状体产品本身要求高，手术相对简单，切口小，不影响病人的美观，成为眼内屈光晶状体的发展方向。
国内一家企业(简称B公司)要收购另一家有晶体眼后房型屈光晶体（Posterior Chamber Phakic Refractive Len，PC-PRL）制造企业(简称A公司)。B公司在收购A公司的同时，也收购A公司的PC-PRL产品。B公司收购的PC-PRL产品基本原理、结构组成、生产工艺、制造材料、性能要求、使用方法等方面完全等同。根据《医疗器械注册管理办法》第49条，PC-PRL注册人从A公司变更为B公司，需要进行变更注册。并根据第22条第3款，可申请免于进行临床试验，但需要通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械具有安全性和有效性。
本文通过对A公司生产的PC-PRL部分临床使用所发表的文献数据进行Meta分析，以证明同品种医疗器械产品具有的安全性和有效性[1]。其评价结果可以作为企业重新注册提供科学依据。
1 材料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
1.1.1 研究方法
对入选文献的病例采用随机对照的方法进行评价[2]。
1.1.2 纳入标准
本研究的纳入标准为：① 采用A公司制造的后房型有晶状体眼人工晶状体PC-PRL；② 屈光度-6.0～-30.0 D；③ 年龄18 ～ 50岁；④ 无眼科手术史；⑤ 无眼科疾病；⑥前房深度≥2.5 mm；⑦ 屈光状态稳定(1年内屈光改变＜1.0 D)；⑧ 暗光下瞳孔直径 ＜6 mm ；⑨ 角膜内皮细胞计数≥2000个 /mm2；⑩ 初次检查眼压≤21 mmHg。
1.1.3 排除标准
本研究的排除标准为：① 白内障患者；② 视网膜脱离；③ 影响视力的角膜混浊；④ 圆锥角膜；⑤ 葡萄膜炎；⑥ 其他眼科疾病 ；⑦ 眼压 ＞21 mmHg。
1.1.4 观察指标
观察指标有 ：① 裸眼视力（Uncorrected Visual Acuity，UCVA）；② 最 佳 矫 正 视 力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）；③ 等效球镜度数（D）；④ 眼压（mmHg）；⑤ 角膜内皮细胞计数（cells/mm2）；⑥ 前房深度（mm）；⑦ 拱高（mm）。
1.2 检索策略
检索2000—2015年公开发表，并被PubMed、万方数据库、中国知网数据库收录的文献。检索关键词：posterior chamber、phakic eye、intraocular lens、后房、有晶状体眼、晶状体等如表1所示。检索流程如图1。
图1 文献筛选流程
1.3 文献质量评价
根据《Cochrane handbook for systematic reviews》质量评价标准，对每篇文献质量进行独立评价：① 否有分配隐藏？② 是否采用盲法？③ 是否采用意向治疗分析？④ 随机方法是否正确？⑤ 基线可比性？⑥ 是否对退出失访进行描述？⑦ 是否采用A公司制造的PC-PRL？
1.4 统计学分析
观察指标采用STATA 12.0软件进行统计[3-4]，采用差异性（WMD）以及95%置信区间（Confidence Interval，CI）进行结果测量。文献间异质性用I2值进行判断，I2＜50%时提示各研究间有同质性，采用固定效应模型进行分析；I2＞50%时提示各研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析[5]。
表1 检索概况
产品名称有晶体眼后房屈光晶体检索的时间范围 2000年—2015年检索数据库 万方数据库、中国知网数据库、美国《医学索引》（Medline）、Maude检索数据库的选择理由 万方和中国知网是国内两个比较齐全的数据库，一般国内文献都可以检索到；Medline是医学权威数据库，与健康相关的文献均可检索。检索途径 主题词、关键词检索词 中文数据库：晶状体、后房外文数据库：intraocular lens，posterior chamber，PC-PRL检索词的逻辑组配 中文数据库：晶状体AND 后房外文数据库： posterior chamber AND intraocular lens检索途径、检索词、检索词的逻辑组配的确定理由根据产品的名称和研究方向作为检索词进行搜索。如果临床和另一个检索词的逻辑关系是OR 的话，检索结果将是成千上万跟产品不相关的文献；如果晶状体OR后房OR屈光AND临床作为检索词的逻辑关系，检索结果会有很多关于晶状体（隐形眼镜等产品）的临床文献；所以检索词之间的逻辑关系均是AND，更有目的性，检索结果更加符合要求，对该产品临床试验的论证更加有利。检索结果的输出形式 电子文档（pdf格式）文献的筛选标准 同品种医疗器械的临床资料文献筛选标准理由 用同品种医疗器械的临床方面信息，证明本公司产品的安全性和有效性。
2 结果
2.1 纳入文献分析
根据图1流程收集到了15篇与PC-PRL有关文献[6-20]。再根据纳入标准，最终纳入文献有8篇为临床效果分析，纳入情况如表2所示，文献质量为B级和C级。8篇文献合计173例，308眼。
表2 纳入文献情况
研究者 医疗机构 病例数 眼数王骞等[6] 郑州市第二人民医院 38 68杨夏玲等[7] 南昌大学第二附属医院 17 19陈秀萍等[8] 复旦大学附属中山医院 14 26陈昌风等[9] 安徽医大第一附属医院 16 30董喆等[10] 首都医大附属同仁医院 35 68陆勤义等[11] 安徽医大第一附属医院 18 33夏春丽等[12] 安徽医大第一附属医院 25 45杨亚军[13] 内蒙古赤峰朝蒙医院 10 19
2.2 纳入文献质量评价
在纳入的8篇文献中[6-13]，均对患者的基线情况进行了描述，基线均具有可比性。在随机方法方面，8篇文献的病例为根据纳入条件随机入选。所有文献均未报道分配方案隐藏及盲法情况，无失访报道。在数据完整性方面，只有1篇完整[6]；UCVA数据完整5篇[6-7,9,12-13]；BCVA数据完整3篇[6-8]；等效球镜度数数据完整5篇[6-8,10-11]；眼压数据完整6篇[6-9,12-13]；角膜内皮细胞计数数据完整6篇[6-8,10,12-13]；前房深度数据完整6篇[6-9,11-12]；拱高只有1篇[1]。7篇文献无选择性报告结果[6-9,11-13]。5篇明确摘明采用A公司的PC-PRL产品[6,8,11-13]，3篇没有摘明采用A公司，但使用PC-PRL词，推断为A公司的产品[7,9-10]。其余的文献均不清楚其他偏倚的情况。方法学质量详细评价，见表3。
表3 文献质量分析
质量等级王骞等[6] 未提及 不清楚不清楚 完整 否 是 B杨夏玲等[7]未提及 不清楚不清楚 不完整 否 不清楚 C陈秀萍等[8]未提及 不清楚不清楚 不完整 否 是 B陈昌风等[9]未提及 不清楚不清楚 不完整 否 不清楚 C董喆等[10] 未提及 不清楚不清楚 不完整 是 不清楚 C陆勤义等[11]未提及 不清楚不清楚 不完整 否 是 B夏春丽等[12]未提及 不清楚不清楚 不完整 否 是 B杨亚军[13] 未提及 不清楚不清楚 不完整 否 是 B研究者 随机分配隐蔽方案盲法数据完整性结果选择性A公司产品
纳入的8篇文献对于UCVA、BCVA、等效球镜度数、角膜内皮细胞计数、前房深度等观察指标的I2大于50%，文献之间均具有异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。眼压的I2小于50%，文献之间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。
2.3 有效性评价
2.3.1 UCVA
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者UCVA有显著性差异（WDM=0.56，95%CI: -0.34, 1.45 ；P＜0.05），表明采用A公司的PC-PRL，裸眼视力提高了0.56（图2），且这种差异具有统计学意义。
图2 裸眼视力
2.3.2 BCVA
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者BCVA有显著 性 差 异（WDM=0.07，95%CI:-0.26, 0.40 ；P＜0.05）， 表明采用A公司的PC- PRL，BCVA提高的0.07（图3），具有统计学意义。
图3 最佳矫正视力
2.3.3 等效球镜度数(D)
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者等效球镜度数有显著性差异 (WDM=12.97，95%CI: 10.09, 15.58 ；P＜0.05)，表明采用A公司的PC-PRL，等效球镜度数提高了12.97（图4），且差异具有统计学意义。
图4 等效球镜度数(D)
UCVA、BCVA、等效球镜度数的结果，PC-PRL均提高了UCVA、BCVA和等效球镜度数，表明PC-PRL的疗效显著。
2.4 安全性评价
2.4.1 眼压
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者眼压无变化，无差异（WDM=0.78, 95%CI:0.00, 1.56 ；P＞0.05），表明采用A公司制造的PC-PRL（图5），眼压提高的0.78不具有统计学意义。
2.4.2 角膜内皮细胞计数
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者角膜内皮细胞计数减少，且有显著性差异（WDM= -205.38，95%CI:-299.55, -111.21 ；P＜0.05），表明采用 A 公司制造的PC-PRL，角膜内皮细胞计数减少了205.38（图6），且差异具有统计学意义。
图5 眼压
图6 角膜内皮细胞计数
2.4.3 前房深度
结果显示术后组与术前对照组近视眼患者前房深度有显著性差异（WDM=-0.33, 95%CI:-0.50, -0.16; P＜0.05），表明采用A公司制造的PC-PRL，前房深度减少了0.33（图7），这种差异具有统计学意义。
图7 前房深度
2.4.4 拱高
PC-PRL作为一种异物放置在眼内，具有一定的拱高。由于手术前无异物，除文献[6]有数据外，其他7篇均无数据，可以认为术前拱高为0（表4）。STATA不能对0数据进行Meta分析。总体上A公司制造的PC-PRL可以有0.316～0.626 mm的拱高，避免PC-PRL后表面与自身晶状体相贴，提高安全性。
2.4.5 不良反应
8篇文献中有7篇记载了不良反应和并发症。不良反应中有些是关于PC-PRL的不良反应，如眩光、色素沉着、浑浊、眼胀等；有些是关于手术过程的不良反应，如偏置。并发症包括有高眼压、白内障、炎症反应等（表5）。
表4 拱高
研究者 拱高/mm WMD (95%CI)术前 术后6个月王骞等[6] 0.44±0.11 0.44±0.14杨夏玲等[7] 无数据 0.316±0.148陈秀萍等[8] 无数据 无数据陈昌风等[9] 无数据 0.36±0.10董喆等[10] 无数据 0.321±0.102陆勤义等[11] 无数据 0.37±0.15夏春丽等[12] 无数据 0.380±0.135杨亚军[13] 无数据 无数据
表5 不良反应
研究者 不良反应 并发症王骞等[6]3例3眼主诉夜间出现眩光，2例术后晶体位置偏瞳孔中心，无眩光症状1眼有炎症反应，1眼瞳孔轻度竖椭圆形杨夏玲等[7]5眼出现屈光晶状体表面少量色素沉着1眼粘弹剂残留导致一过性眼压升高，2眼出现激素性青光眼。陈秀萍等[8] — 1例高眼压陈昌风等[9]2眼后表面与自身晶状体贴近，发生人工晶状体与自身晶状体之间有浑浊膜1例白内障董喆等[10] 1眼偏位 1例白内障陆勤义等[11] — 3眼高眼压夏春丽等[12]1眼眩光症状 5眼角膜水肿，其中1眼视网膜脱离1眼有炎症反应，1眼瞳孔轻度竖椭圆形杨亚军[13]3例3眼主诉夜间出现眩光，2例术后晶体位置偏瞳孔中心，无眩光症状
综合眼压、角膜内皮细胞计数、前房深度、拱高的结果，采用PC-PRL手术后，眼压无变化；角膜内皮细胞计数有下降，但下降有限（10%左右）；前房深度也有下降。PC-PRL的拱高，避免PC-PRL后表面与自身晶状体相贴，提高安全性。
3 讨论与总结
A公司生产的PC-PRL原料是一种高度纯化的疏水性材料硅橡胶SIEL146，屈光指数为1.46，比重为1.01，并可以在辐照灭菌后干燥保存。同时制成的超薄镜片漂浮在眼自然晶状体表面与自然晶状体共同调节作用，镜片的襻只用于大致的向心作用，并通过眼内的屈光系统调节使镜片显露于瞳孔中央，以达到很好的向心性。晶状体的选用的材料(比Collamer水凝胶胶原聚合物材料柔软)和设计避免了与自然晶状体接触，具有高度的组织相容性。PC-PRL晶状体的屈光度体现在前表面，后表面曲率半径相同，且光滑。
综上所述，从173例，308眼的系统分析得到，A公司生产的PC-PRL是一种安全有效的医用材料。本文的评估结果已经被国家药监局接受。
致谢
本文在资料收集中得到高静的支持，在此表示感谢。
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Systemic Evaluation of the Clinical Safety and Effectiveness of the Posterior Chamber Phakic Refractive Len