全球体外膜肺氧合临床试验注册现状分析
引言
体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）是通过动静脉插管，将血液从体内引流到体外，经人工膜肺氧合后，再经泵将氧合血灌注入体内，维持机体各器官的供血和供氧的心肺辅助技术[1-2]，也被称为体外 生 命 支 持（Extracorporeal Life Support，ECLS） 技 术。根据泵入的方式，ECMO可分为静脉-静脉体外膜氧合（Veno-Venous-ECMO，VV-ECMO）和静脉-动脉体外膜氧合（Venoarterial ECMO，VA-ECMO）两种模式；前者提供呼吸系统支持，后者在前者的基础上还提供循环辅助治疗[3-4]。当前，ECMO可用于治疗各种原因引起的各个年龄段的严重急性心功能衰竭和呼吸衰竭。在此次新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）疫情期间，ECMO是救治重症患者的重要设备，在降低COVID-19患者病死率方面发挥了积极作用[5]。
关于ECMO，国内外研究主要集中于ECMO在流感病毒性肺炎、暴发性心肌炎、心源性休克等疾病中的应用[6-13]及治疗后患者护理[14-16]方面，缺少对ECMO临床试验现状的分析。医疗器械临床试验是评价申请注册的医疗器械是否具有安全性和有效性的重要环节，可在一定程度上体现临床转化的活跃程度。本文将基于ClinicalTrials.gov已注册的ECMO临床试验数据，从临床试验注册概况和注册内容两方面分析全球ECMO临床试验注册现状，以期为推动ECMO在我国的广泛应用及相关技术的临床转化提供参考和证据支持。
1 数据来源与方法
临床试验注册机构：ClinicalTrials.gov是美国国立医 学 图 书 馆（National Library of Medicine，NLM） 与 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）共同开发，由NLM进行日常维护的临床试验注册机构（于1997年开发，2000年2月向公众开放）。目前，ClinicalTrials.gov已涵盖美国50个州及其他210个国家（地区）的临床试验数据，注册、查询均免费且更新及时，被誉为公开化、国际化的典范，是最具国际影响力、使用最普遍的临床试验注册机构[17]。
检 索 策 略 ： 以“Extracorporeal Membrane Oxygenation”“Extracorporeal life support” 及 其 缩 略词“ECMO”“ECLS” 为 检 索 词， 在 ClinicalTrials.gov“Intervention/treatment”字段进行检索，纳入数据库中所有国家（地区），检所时限为从建库至2020年3月17日。
本文将采用文献计量学的方法，从临床试验注册概况（注册数量与时间变化趋势、国家分布情况、申办者构成情况）与临床试验注册内容（研究类型与方法、临床试验分期、适应证情况）两方面进行全球ECMO临床试验注册现状分析。
2 结果
2.1 临床试验注册概况
2.1.1 注册数量与时间变化趋势
截至2020年3月17日，ClinicalTrials.gov共有ECMO临床试验208项，自1999年开始，其数量一直很少，近五年才出现明显增长，年复合增长率达到43.77%；在2018年，全球ECMO临床试验注册数量最多，有45项。中国（包括港澳台地区）在该注册机构的ECMO临床试验注册数量是35项，始于2005年，年均注册数量不到3项（2.33项）但趋势与全球基本一致，同样在2018年注册数量最多，有10项，详见图1。
全球ECMO临床试验注册数量的时间变化趋势主要受到ECMO技术发展与临床应用广泛程度的影响。自20世纪60年代末ECMO的概念被提出到2008年ECMO为A型流感患者成功提供呼吸支持从而被广泛认识，其技术水平不断提高，心肺辅助装置不断改进，全球ECMO病例数呈现出快速增长趋势[18-19]。根据体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO） 公 布 的最新数据，ECMO病例数在近五年增长迅速，年复合增长率达到10.73%；2018年数量最多，达到13394例（图2）[20]。通过比较图1和图2，发现ECMO临床试验注册数量的时间变化趋势与ECMO病例数的年度分布曲线高度吻合。
图1 全球和中国ECMO临床试验注册数量年度分布
注：受制于检索时间（2020年3月17日），上图未展示2020年数据。
图2 ECMO病例数年度分布
注：数据来源于ELSO官网，统计截止时间是2020年1月25日。
在我国，随着经济的快速发展和科技水平的逐年提高，ECMO的应用呈现出增长趋势，中国生物医学工程学会体外循环分会（Chinese Society of Extracorporeal Circulation，ChSECC）的中国心脏外科手术和体外循环数量调查报告显示：2018年，我国ECMO病例数达到2655例，较2017年（2002例）增加了32.62%[21]。但总体而言，我国ECMO的应用与发达国家相比仍存在较大差距，病例数较少且总体成功率较低[19]。
2.1.2 国家分布情况
全球共25个国家开展了ECMO临床试验，根据注册数量前10位依次为美国、中国、法国、德国、英国、澳大利亚、加拿大、奥地利和荷兰，详见图3。其中，美国有43项，占全球总数的20.67%；中国35项（包括中国台湾16项），占全球总数的16.83%。
ECMO是一项涉及多学科、学习曲线长的高风险心肺支持技术，其广泛应用受到设备生产厂家少及使用费用高的制约。全球范围内，ECMO的生产厂家仅10余家且集中于美国、德国和意大利等发达国家，加之购买价格及开机、耗材费用高昂，ECMO主要在以上欧美国家得到广泛应用。在德国，平均每2～4万人拥有一台ECMO；在美国，提供ECMO服务的医院数量从2008年的108家增加到2019年的264家；而在中国，全国共有500台ECMO，即平均每280万人拥有一台；2018年，提供ECMO服务的医院有260 家 [22]。
图3 全球ECMO临床试验注册数量前10位国家
注：“国家”指临床试验开展所在国家，有18项临床试验开展所在地未知。
2.1.3 申办者构成情况
全球ECMO临床试验的申办者共129个，近一半是医疗机构（63个，占48.84%），超过三成是高校及科研院所（42个，占32.56%），企业和其他分别有4个和20个，详见图4a。129个申办者中，美国数量最多，有37个，中国和法国有15个，德国有14个。其中，中国台湾大学医学院附设医院已注册的ECMO临床试验数量最多，有15项；法国南锡中心医院有6项，第戎大学中心医院和雷恩大学医院均有5项；中国首都医科大学附属北京安贞医院有5项（表1）。
中国ECMO临床试验的15个申办者中，接近七成是医疗机构（10个，占66.67%），高校及科研院所和其他分别有2个和3个，未发现企业申办ECMO临床试验，其中，除台湾大学医学院附设医院外，首都医科大学附属北京安贞医院注册数量较多，有5项，详见图4b、表2。
表1 全球ECMO临床实验主要申办者情况
序号国家 注册数量 (项)英文名称 中文名称1 Taiwan University Hospital 台湾大学医学院附设医院 中国 15 2 Central Hospital, Nancy, France 南锡中心医院 法国 6 3 Centre Hospitalier Universitaire in Dijon 第戎大学中心医院 法国 5 4 Rennes University Hospital 雷恩大学医院 法国 5 5 Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京安贞医院 中国 5 6 Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre 澳洲和新西兰重病特别护理研究中心 澳大利亚 4 7 Boston Children’s Hospital 波士顿儿童医院 美国 4 8 Karolinska University Hospital 卡罗林斯卡大学医院 瑞典 4 9 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 巴黎公共医疗救助机构 法国 3 10 Policlinico Hospital 波利科利尼科医院 意大 3 11 Southeast University 东南大学 中国 3 12 Maastricht University Medical Center 马斯特里赫特大学医学中心 荷兰 3 13 University Hospital, Montpellier 蒙彼利埃大学医院 法国 3 14 Nantes University Hospital 南特大学医院 法国 3 15 University Hospital Tuebingen 图宾根大学医院 德国 3 16 Medical University of Vienna 维也纳医科大学 奥地 3 17 Yonsei University 延世大学 韩国 3申办者
表2 中国ECMO临床实验申办者情况
序号注册数量(项)英文名称 中文名称申办者1 Taiwan University Hospital 台湾大学医学院附设医院 15 2 Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京安贞医院 5 3 Southeast University 东南大学 3 4 Zhongshan Hospital 复旦大学附属中山医院 2 5 Xijing Hospital 西京医院 2 6 Rui Wang 王锐 1 7 Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University第三军医大学大坪医院野战外科研究所 1 8 Children’s Hospital of Fudan University 复旦大学附属儿科医院 1 9 Guangdong Provincial People’s Hospital 广东省人民医院 1 10 Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science& Technology华中科技大学同济医学院附属同济医院 1 11 Guoping Lu 陆国平 1 12 Min-Sheng General Hospital 敏盛综合医院 1 13 Af filiated Beijing Chaoyang Hospital of Capital Medical University 首都医科大学附属北京朝阳医院 1 14 Xiao Tang 唐霄 1 15 China-Japan Friendship Hospital 中日友好医院 1
图4 全球和中国ECMO临床试验申办者类型构成
注：a. 全球ECMO临床试验申办者类型构成；b. 中国ECMO临床试验申办者类型构成。
2.2 临床试验注册内容
2.2.1 研究类型与方法
临床试验属于医学研究中的原始研究，根据是否干预，可分为实验性研究和观察性研究。全球ECMO临床试验中，实验性研究和观察性研究数量基本相同，分别有93项和115项，其具体研究类型如图5所示。依据医学研究证据分级[23]，随机对照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）证据级别较高，有54项；其次为队列研究、病例对照研究，分别有74项和14项。
图5 全球ECMO临床试验研究类型构成
注：a. 全球ECMO实验性研究构成；b. 全球ECMO观察性研究构成。
中国ECMO临床试验中，实验性研究和观察性研究分别有14项和21项，其具体研究类型如图6所示。其中，证据级别较高的RCT、队列研究和病例对照研究分别有6项、11项和6项。
图6 中国ECMO临床试验研究类型构成
注：a. 中国ECMO实验性研究构成；b. 中国ECMO观察性研究构成。
2.2.2 临床试验分期
实验性研究根据研究目标、参与者数量及其他特征的不同划分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。全球93项ECMO实验性研究中，54项对应的为“Not Applicable”（主要指设备或行为干预，无分期），剩余39项处于Ⅳ期的临床试验注册数量最多，有11项。中国14项ECMO实验性研究中，10项对应的为“Not Applicable”，剩余4项的临床试验分期情况，详见图7。
图7 全球及中国ECMO临床试验分期情况
2.2.3 适应证情况
ECMO是一种通过体外循环系统为呼吸和循环衰竭患者提供生命支持的心肺辅助技术，通过分析ClinicalTrials.gov中的全球ECMO临床试验适应证情况，发现ECMO的适应证主要集中于心源性休克（36项）、心脏骤停（27项）和心力衰竭（16项）等心脏疾病及急性呼吸窘迫综合征（29项）、呼吸衰竭（26项）等肺部疾病（表3）。此外，有27项临床试验关注体外膜氧合并发症（包括出血、凝血、神经系统损伤和肌肉萎缩等），16项关注ECMO应用过程中抗菌药物等的药代动力学变化，13项临床试验关注应用ECMO进行体外心肺复苏。
表3 全球ECMO临床试验适应证
注：由于某些临床试验有多个适应证，因此上述数量存在重叠。
类别适应证 注册数量 (项)英文名称 中文名称心脏疾病Cardiogenic Shock 心源性休克 36 Cardiac Arrest 心脏骤停 27 Heart Failure 心力衰竭 16 Acute Myocardial Infarction 急性心肌梗死 5 Myocarditis 心肌炎 2 Cardiac Dysfunction 心功能不全 2 Coronary Artery Disease 冠状动脉疾病 1 Congenital Heart Defects 先天性心脏病 1 Cardiogenic Pulmonary Edema 心源性肺水肿 1 Heart Transplant 心脏移植 1 Acute Respiratory Distress Syndrome急性呼吸窘迫综合征 29肺部疾病Respiratory Failure 呼吸衰竭 26 Novel H1N1 In fl uenza 新型H1N1感染 2 MERS-CoV Infection MERS-CoV感染 1 Pulmonary Hypertension 肺动脉高压 1 Cystic Fibrosis 囊性纤维化 1 Lung Transplant 肺移植 4 Sepsis 脓毒症 4 Septic Shock 感染性休克 3 Acute Kidney Injury 急性肾损伤 3 Congenital Diaphragmatic Hernia 先天性膈疝 3 Von Willebrand Diseases 血管性假血友病 2 ThoracicTumor 胸腔肿瘤 1其他
中国ECMO临床试验的适应证主要集中于心源性休克（7项）、心力衰竭（5项）和心脏骤停（5项）等心脏疾病及呼吸衰竭（6项）、急性呼吸窘迫综合征（5项）等肺部疾病（表4）。此外，分别有3项、2项和2项临床试验分别关注了ECMO应用过程中药物的药代动力学变化、体外膜氧合并发症和ECMO在体外心肺复苏中的应用。
表4 全球ECMO临床试验适应证
注：由于某些临床试验有多个适应证，因此上述数量存在重叠。
类别 适应证 注册数量/项英文名称 中文名称心脏疾病Cardiogenic Shock 心源性休克 7 Heart Failure 心力衰竭 5 Cardiac Arrest 心脏骤停 5 Myocarditis 心肌炎 2 Acute Myocardial Infarction 急性心肌梗死 1肺部疾病Respiratory Failure 呼吸衰竭 6 Acute Respiratory Distress Syndrome急性呼吸窘迫综合征 5其他 Septic Shock 感染性休克 2 Sepsis 脓毒症 1
中国ECMO临床试验的申办者中，首都医科大学附属北京安贞医院处于全国心血管领域领军地位，在该机构注册的临床试验均为应用ECMO治疗心源性休克。
3 讨论和建议
近年来，随着ECMO技术的不断发展，包括技术手段的革新、应用材料的改良以及更多术后处理经验的积累等，ECMO在临床上得到广泛应用[24]。但是，由于ECMO技术复杂、学习周期长，且手术风险高、成功率低，加之使用ECMO的治疗费用较高且未纳入我国医保报销范围，因此我国目前尚处于开展ECMO技术的初期，其应用呈现出设备依赖进口、技术资源分布不均、病例数较少且成功率较低的现状[18,24-25]，本文结果部分验证了以上共识。
面对我国老龄化程度进一步加重，心血管病等患病率及死亡率不断上升，以及SARS、新冠肺炎等突发公共卫生事件带来的挑战，建议我国制定系统科学的培训方案及符合我国国情的技术指南，加快建立ECMO专业团队及院际转运系统，同时加大资金投入和研发力度，攻克关键技术难点，促进ECMO技术发展及设备国产化，从而降低心血管病等急重症患者的死亡率，增加全社会健康福祉。
此外，临床试验注册制度有利于增加临床试验信息透明度、试验过程规范性及试验结果可信度，提高临床试验质量，减少发表偏倚，进行临床试验注册已成为当今临床试验发展的主流趋势。2006年4月，我国48家医（药）学期刊代表与中国临床试验注册中心、中国Cochrane中心等多家机构共同发起创建了中国临床试验注册和发表机制，并建立了协调和管理机构——中国临床试验注册和发表协作网，为促进并逐步提高我国临床试验的整体水平奠定了基础。但纵观全球，我国对临床试验注册的重视程度及实践情况与国际先进水平仍存在较大差距[26-27]。截至2020年4月7日，ClinicalTrials.gov共注册有临床试验33520项，其中中国25914项（包括中国香港2212项，中国台湾6716项），考虑到中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR） 的 30969 项， 中 国 在 两个注册机构的临床试验注册总和（56883项）尚不到美国（130274项）的一半（43.66%）[28-29]。
为提高我国临床试验质量，建议借鉴WHO和美国等国家的临床试验注册经验，积极开展临床试验在ClinicalTrials.gov、ChiCTR等临床试验注册机构的规范注册，加强临床试验监督，从而保证试验透明化、结果可信度，缩小我国临床试验与国际先进水平的差距。以ECMO为例，通过注册并发表相关临床试验，可避免试验设计重复，减少医疗资源浪费，可规范研究方案、提高试验质量，提升在国际社会中的影响力；通过分析公开的相关临床试验信息，可了解该领域临床研究现状，掌握其发展趋势，推动ECMO的技术发展及广泛应用。
4 结论
本文结果显示，伴随ECMO临床应用的日趋成熟，全球ECMO临床试验注册数量逐年增多，尤其是近五年复合增长率达43.77%。
临床试验注册概况方面：① 从国家分布来看，美国、中国和法国开展数量较多，但中国大陆有19项，尚与欧美发达国家存在一定差距；② 从申办者构成来看，全球申办者中近一半是医疗机构，超过三成是高校及科研院所，企业占比很小，中国申办者中接近七成是医疗机构，高校及科研院所较少，未发现企业。
临床试验注册内容方面：① 从研究类型与方法来看，全球ECMO实验性研究和观察性研究数量基本相同，医学研究证据级别较高的RCT、队列研究和病例对照研究分别占比25.96%、35.58%和6.73%；中国ECMO观察性研究略多于实验性研究，RCT、队列研究和病例对照研究分别占比17.14%、31.43%和17.14%；② 从临床试验分期来看，全球仅39项可判断分期，Ⅳ期临床试验注册数量最多，中国可判断分期的有4项，0期1项、Ⅱ期/Ⅲ期1项、Ⅳ期2项；③ 从适应证来看，全球ECMO临床试验适应证主要集中于心源性休克、心脏骤停和心力衰竭等心脏疾病以及急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等肺部疾病，中国ECMO临床试验适应证情况基本与全球一致，但涉及适应证种类较少，且较少关注体外膜氧合并发症、ECMO应用过程中的药代动力学变化和应用ECMO进行体外心肺复苏。
本文的局限性在于临床试验注册并非强制要求且ClinicalTrials.gov仅为全球临床试验注册机构之一，文中分析集囊括的ECMO临床试验注册数量少于实际开展数量。但本文的创新点是对该领域临床试验注册现状进行了及时、全面的分析，对研究ECMO的临床应用及实现国产突破具有借鉴和启发意义。
[1] Lee S,Chaturvedi A.Imaging adults on extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)[J].Insights Into Imaging,2014,5(6):731-742.
[2] Zabrocki LA,Brogan TV,Statler KD,et al.Extracorporeal membrane oxygenation for pediatric respiratory failure: survival and predictors of mortality[J].Crit Care Med,2011,39(2):364-370.
[3] Unai S,Tanaka D,Ruggiero N,et al.Acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: an algorithm-based extracorporeal membrane oxygenation program can improve clinical outcomes[J].Arti ficial Organs,2016,40(3):261-269.
[4] 陈凯,唐汉韡,侯剑峰,等.体外膜肺氧合在心脏外科领域的应用[J].中国循环杂志,2019,34(12):1244-1248.
[5] 马文帅,郭万刚,尹姣,等.ECMO在新型冠状病毒肺炎危重症患者中应用价值的探讨[J/OL].心脏杂志:1-4.[2020-04-03].http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1268.R.20200312.1626.002.html.
[6] Hardin CC,Hibbert K.ECMO for severe ARDS[J].New Eng J Med,2018,378(21):2032-2034.
[7] Kozinn J,Wrisinger WC.ECMO for adults with severe respiratory failure[J].Miss Med,2019,116(1):58-62.
[8] 周春霞,孙婧,徐凤琴,等.流感病毒性肺炎治疗研究进展[J].中华医院感染学杂志,2020,(2):302-307.
[9] 余岸峰,王志维,张敏,等.体外膜肺氧合在成人暴发性心肌炎中的应用[J].武汉大学学报(医学版),2020,(2):296-300.
[10] 许志锋,韩振,吴永前,等.体外膜氧合联合主动脉球囊反搏及持续肾替代治疗在心脏术后心源性休克的应用[J].中国体外循环杂志,2020,(1):25-29.
[11] 李双磊,吴扬,任崇雷,等.体外膜氧合在除肺移植外的非心脏手术中的应用[J].中国体外循环杂志,2019,17(6):323-326.
[12] 丁利民,李新长,罗文峰,等.体外膜肺氧合技术对脑心双死亡器官捐献供肝的保护作用[J].临床肝胆病杂志,2020,36(1):145-148.
[13] 许书添,孙强,董建华,等.体外膜肺氧合治疗继发性免疫缺陷并发重症肺部感染[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(6):591-595.
[14] 刘晓玲,李云,蔡丽碧,等.体外膜肺氧合治疗暴发性心肌炎病人的护理[J].全科护理,2020,(6):725-728.
[15] 金小娟,曾妃.清醒体外膜肺氧合患者的临床护理实践[J].护理与康复,2020,(2):41-43.
[16] 王文超,陆国平,胡静,等.体外膜肺氧合治疗重症心脏疾病患儿的护理[J].护士进修杂志,2020,(2):162-164.
[17] ClinicalTrials.gov.What Is ClinicalTrials.gov?[EB/OL].[2020-04-03].https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/background.
[18] 章晓华,庄建.中国体外膜肺氧合技术开展的现状及思考[J].中国体外循环杂志,2017,15(2):68-71.
[19] 刘颖,柳云恩,佟昌慈,等.体外膜肺氧合技术在临床应用中研究进展[J].创伤与急危重病医学,2016,4(1):24-27.
[20] Extracorporeal Life Support Organization.International Summary[EB/OL].[2020-01-25](2020-04-02).https://www.elso.org/Registry/Statistics/InternationalSummary.aspx.
[21] 中国生物医学工程学会体外循环分会.2017与2018年中国心外科手术和体外循环数据白皮书[J].中国体外循环杂志,2019,17(5):257-260.
[22] 新华网.“救命神器”ECMO国产化难在哪儿？[EB/OL].[2020-04-02](2020-04-03).http://www.xinhuanet.com/2020-04/02/c_1125806042.htm.
[23] 陈耀龙,李幼平,杜亮,等.医学研究中证据分级和推荐强度的演进[J].中国循证医学杂志,2008,(2):127-133.
[24] 田荣成,刘抗,张泽生,等.体外膜肺氧合技术(ECMO)在临床急危重症医学的应用进展[J].赣南医学院学报,2019,39(12):1207-1212.
[25] 黑飞龙,陈书弘.紧跟时代步伐促进体外循环学科发展[J].中国体外循环杂志,2018,16(1):1-2.
[26] 李幼平,吴泰相,李静,等.创建中国临床试验注册和发表机制的联合宣言[J].湖南中医药大学学报,2007,(1):80.
[27] 王洋,雷燕.美国临床试验数据库注册流程与填写要求[J].中国中医药信息杂志,2012,(7):2-4.
[28] ClinicalTrials.gov.All 335202 Studies found for: all[EB/OL].[2020-04-07].https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?map=.
[29] 中国临床试验注册中心.检索试验[EB/OL].[2020-04-07].http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx.
Analysis of the Status of Global Extracorporeal Membrane Oxygenation Clinical Trial Registration