医疗器械标准在注册审评中的应用研究引言医疗器械标准的应用几乎贯穿于医疗器械产品的整个生命周期，不仅为产品的研发、生产、经营和使用提供了参考和依据，更为统一的监督管理提供了便利。注册审评是医疗器械监督管理的一个重要环节，只有有效、合理的利用医疗器械标准才能提升注册审评质量和效率。 1 医疗器械标准《医疗器械标准管理办法》第二条中明确指出“医疗器械标准，是指由国家食品药品监督管理总局依据职责组织制修订，依法定程序发布，在医疗器械研制、生产、经营、使用、监督管理等活动中遵循的统一的技术要求”[1]。医疗器械标准涉及医疗器械产品的整个生命周期，是各个活动中遵循的统一的技术要求。大部分标准是针对一类产品或特定内容制定的通用要求。企业在研制及生产医疗器械的过程中采用相关标准的要求，是控制产品风险、保证产品安全性及有效性的基本手段之一。 2 国际上医疗器械标准的应用2.1 美国《美国联邦法规》第21篇861部分明确指出标准的应用可以为医疗器械的安全和有效提供合理必要的保证[2]。美国FDA采用“自愿性标准管理体制”，共识标准自愿采纳[3]。 一般而言，使用共识标准对于医疗器械上市前提交材料并不是一个强制性的要求。注册人可以选择采用适用的共识标准，也可以选择其他方式解决与验证相关问题。但适当有效采纳共识标准有助于提交注册申请材料的简化。共识标准在注册审评中不具有强制性，是论证产品受益-风险时可以部分参考引用的指导性文件[4]。 美国FDA发布的《自愿共识标准在医疗器械注册申请中的合理使用指南草案》中指出：自愿共识标准是行业与FDA工作人员的宝贵资源[5]。共识标准的使用可以提高产品的可预测性，促进上市前审评的合理化，并有助于提出明确的监管期望，更好地推进产品安全、有效的进入市场。且共识标准的使用为统一产品安全性和有效性的评价提供了参考，有助于促进国际监管的协调一致[6]。 使用共识标准是上市前提交材料非常重要的一部分，但单纯使用共识标准并不足以证明产品满足美国上市或进行试验的所有要求[7]。《共识标准的认可和使用指南》中指出：共识标准应用得当可以简化上市前审查流程，减少所需提交的文件数量。当提交人未合理使用共识标准的时候，审核人员有必要要求提交人提交额外信息以解决存在的问题。提交人对共识标准的不当使用也可能会导致其未提供对审评产品有意义且充分的信息，这样反而会阻碍FDA对提交材料的审核，所以共识标准应有效、合理应用[8]。 2.2 欧盟欧盟医疗器械标准管理体系由指令、协调标准以及符合性评估程序组成[9]。欧盟指令规定的是产品的基本要求；协调标准则是规定符合指令基本要求的技术规范，如果产品满足相关协调标准，即可推断该产品符合相应指令规定的基本要求；符合性评估程序是指直接或间接用来确定产品是否达到技术法规或标准相关要求的任何程序。产品评定合格后加贴CE标志，可在欧盟市场内自由流通[10]。 医疗器械上市必须经过符合性评估程序，以证明产品满足指令的基本要求。技术文件是申请CE认证的制造商向CE认证机构提交的一份重要文件，它是认证机构审核发证的重要依据。CE技术文件中需要列出符合标准的清单。 为了便于制造商符合指令基本要求的规定，指令应借助于协调化的欧洲标准。标准的参考信息公布于官方刊物上。符合标准即可以认为符合相应的基本要求，尽管基本要求是强制的，标准的使用仍然是自愿的。指令只规定了基本要求，详细的技术规范和定量指标则由相关协调标准规定[11]。 欧洲议会和理事会指令《关于技术标准化和法规领域制定信息规则程序》（98/34/EC）中对有关协调标准的制定进行了规范。98/34/EC指令定义欧洲标准为欧洲标准组织采纳的可以重复或者持续适用的非强制的技术规范。根据欧洲标准组织的内部规定，欧洲标准必须转化为其成员国的国家标准。 欧盟主要采用政府主导的“半自愿性标准管理体制”，在政府主导层面保证了产品的安全和有效，同时鼓励企业在达到标准的基础上自由采用标准。 2.3 日本日本负责审查医疗器械的机构是PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency），即药品医疗器械综合管理机构[12]。日本按照风险等级从低到高将医疗器械分为了四类。其中，第I类医疗器械被认为是一般医疗器械，无需批准，直接向PMDA提交备案；第II类医疗器械被认为是管理类医疗器械；第III、IV类医疗器械被认为是高度管理类医疗器械。有认证标准的管理类医疗器械和高度管理类医疗器械向厚生省认证的注册认证机构提交认证申请。无认证标准的管理类医疗器械和高度管理类医疗器械由PMDA审查。认证标准和批准标准由行政告示规定，认证标准基本引用日本工业标准。近年来为推进与国际标准（ISO/IEC标准）的整合化，日本工业标准不断进行制定和修订[13]。 厚生劳动省告示第122号文件中引入了全球协调工作小组（Global Harmonization Task Force，GHTF）发布的基本原则（GHTF/SG1/N41R9:2012，Essential principles），在进行医疗器械的制造销售批准（认证）申请及备案时，申请人必须证明医疗器械与基本原则的符合性。基本原则类似于中国医疗器械注册申报中的《安全有效基本要求清单》，在对基本原则的适用性逐项确认时，通常使用认证标准和批准标准作为依据[14]。 3 新法规下医疗器械标准在注册审评中的应用《医疗器械注册管理办法》指明“医疗器械注册是食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市医疗器械的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程”[15]。注册审评是对拟上市产品进行系统评价，通过其安全性、有效性的研究及其结果来判断其收益和风险是否可以接受，来决定是否允许其上市的过程[16]。国家食品药品监督管理总局公布的医疗器械注册申报资料要求十二项具体包括：申请表、证明性文件、医疗器械安全有效基本要求清单、综述资料、研究资料、生产制造信息、临床评价资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告、说明书和标签样稿以及符合性声明[17]。 申报资料中“3医疗器械安全有效基本要求清单”是一个总领性文件，其他资料是其关联的证据，来保证全面的评价产品的安全性和有效性[18]。标准的应用贯穿于多个部分，比如：医疗器械安全有效基本要求清单、研究资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告、说明书和标签样稿等资料。这些资料的形成均离不开相关标准的规范和参考，标准间接为注册审评中系统性评价产品的安全、有效发挥作用，是医疗器械注册审评的重要参考[19]。 3.1 新法规中标准的定位《医疗器械标准管理办法》第四条指出“医疗器械标准按照其效力分为强制性标准和推荐性标准”[1]。《医疗器械监督管理条例》第六条规定“医疗器械产品应当符合医疗器械强制性国家标准；尚无强制性国家标准的，应当符合“医疗器械强制性行业标准”[20]与条例配套的《医疗器械注册管理办法》第五十五条第（二）款明确规定的“（二）医疗器械强制性标准已经修订，该医疗器械不能达到新要求的，不予延续注册”[15]。综上可见，满足强制性标准是产品注册的最基本要求。 《医疗器械标准管理办法》第十五条规定“医疗器械研制机构、生产经营企业和使用单位应当严格执行医疗器械强制性标准。鼓励医疗器械研制机构、生产经营企业和使用单位积极研制和采用医疗器械推荐性标准，积极参与医疗器械标准制修订工作，及时向有关部门反馈医疗器械标准实施问题和提出改进建议”。第二十六条明确“医疗器械推荐性标准被法律法规、规范性文件及经注册或者备案的产品技术要求引用的内容应当强制执行”[1]。上述条款明确了推荐性标准如适用则鼓励采用，同时明确推荐性标准在被法律法规、规范性文件及经注册或者备案的产品技术要求引用后应强制执行[21]。 除了在制定法律法规、规范性文件中已经采纳的标准外，研究资料、产品风险分析资料和产品技术要求均是企业自主制定的。这些资料的形成必须满足强制性国标和行标的要求，同时鼓励采用推荐性标准中适用部分。其中产品技术要求制定应根据产品特点力求充分反映产品的性能、安全，有适用强制性标准和推荐性标准均应考虑采纳，不采用的推荐性标准内容应给出等效方法，来论证产品的安全性和有效性[22-23]。对于新产品或含有新功能产品，尚无标准可供参考的也应按照产品的特点制定相关要求和试验方法来控制产品风险[24]。注册审评中也会根据审评经验和产品特点对强制性标准要求外的性能和安全方面提出要求。 3.2 标准对安全有效性的贡献医疗器械没有绝对安全，所谓的“安全”是相对“风险”而言，即经过风险评估后剩余风险可接受或“收益”>“风险”。医疗器械的复杂性、多样性决定了不可能单纯靠标准的组合应用来完全控制其风险，需要结合产品自身特点考虑标准未能涵盖和控制的风险[25]。例如，对于治疗类强激光设备，在评价其临床应用的安全时，即使符合标准GB9706.1、GB7247.1、GB9706.20、YY0505的要求也不能完全保证临床应用的安全性，还需通过研究验证、体系控制、动物试验和临床试验等量效关系研究来确定合适的治疗参数来保证临床的安全。医疗器械标准中的性能指标也仅是产品设计开发的参考值最低要求，是否能保证有效性还需要结合产品自身特点、临床数据和其他研究资料进行验证确认。符合标准只证明规定的某些性能或安全要求基本满足，但是否能满足临床预期、产品是否受益大于风险，还需要对产品进行系统性评估。由此可知，符合标准是保障产品安全有效的必要条件而非充分条件[26]。 标准是评价安全有效的必要组成，但并不是满足标准就可以证明安全有效[27]。标准不仅不能完全涵盖非临床部分的安全性、有效性评价，更不能代替临床部分的安全性、有效性评价[28]。所以正确的认识标准的作用，才能更好地指导产品的注册审评。 4 标准的应用建议标准虽然在注册资料中不是直接体现，但是标准的应用贯穿于产品研制、生产、经营、使用和监督的各个方面。参考国际上审评对标准的应用经验，为了更好地服务于产业的发展和监管的需求，对标准应用提出以下建议。 （1）正确定位标准，合理应用。标准是贯穿于产品全生命周期的，是保障产品安全、有效的基础。在产品的设计开发阶段就应全面考虑标准的适用性，更好发挥标准对于产品的积极作用，而不是仅作为验证和监督的一个工具。 （2）正确认识标准在技术审评中作用。满足标准是产品安全有效的必要条件，但不是充分条件。产品的安全有效性需要全面科学的分析产品的安全性和有效性。标准的合理应用可以作为评价分析中强有力的证据，大大提高非临床部分评价的工作效率。 （3）标准有自身的局限性，不能过分依赖[29]。我国目前标准覆盖面不全，且存在滞后现象。许多高风险、新技术产品没有相关的国家标准和行业标准。这就需要监管部门和企业投入更多的资源来为这类产品的安全、有效进行研究论证。 （4）正确对待强制性标准和推荐性标准。推荐性标准并非不重要，其也是论证产品安全有效的一个重要方面。建立产品为主导的意识，使标准服务于产品、服务于技术交流以及产业的健康发展。不是简单的按强制性标准和推荐性标准来决定标准的地位和应用。 5 总结医疗器械标准在医疗器械注册审评中发挥着重要作用，但不是产品注册审评的全部。正确认识医疗器械标准与注册审评的关系才能更好地应用标准，提升注册审评的质量和效率。 [1]国家食品药品监督管理总局.医疗器械标准管理办法[EB/OL].(2017-04-26)[2019-06-05].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2186/300694.html. 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