基于ClinicalTrials.gov的全球乳腺三维超声容积成像临床试验注册现状分析
引言
乳腺癌是全球最为常见的癌症之一。世界卫生组织国际癌症研究机构的最新调查数据显示，2018年，全球乳腺癌发病例数近210万例，占所有癌症发病例数的11.6%，仅低于肺癌所占比例；占女性所有癌症发病例数的24.2%，位居首位；超过62万患者死于乳腺癌[1]。根据我国国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据，2015年，我国乳腺癌发病例数约30.4万例，占所有癌症发病例数的7.8%，占女性恶性肿瘤新增病例的17.1%；近7.1万患者死于乳腺癌[2]。当前，对乳腺癌的病因人们尚不完全了解，疾病的早期发现仍然是乳腺癌控制工作的基石[3]。数据显示，高收入国家的乳腺癌发生率约为中低收入国家的2倍（78.3% vs. 36.5%），而两者死亡率几乎相等（12.9% vs.12.8%），这与高收入国家的乳腺癌患者能够及时获得诊断和治疗有关[1]。
目前，临床上最常用且普及率最高的乳腺检查技术是钼靶X线摄影和手持超声检查[4]。钼靶X线摄影可检出乳腺内隐匿性及细小病灶，组织内钙化检出率、早期乳腺癌诊断敏感性及非致密型乳房诊断效能均较高，但对于腺体致密的乳腺、肿块内没有特征性钙化表现以及等密度肿块的患者，钼靶X线摄影敏感性和特异性均较低，易出现漏诊及误诊。手持超声检查虽简便易行且浅表组织图像分辨率较高，但在乳腺内细小钙化检测方面优势不明显，耗时较长且严重依赖临床医生经验[4]。相较于前两者，乳腺三维超声容积成像是一种基于二维超声研发的超声新技术，能够对乳腺逐层扫描并自动三维重建，获取整个乳腺的横切面、矢状面及冠状面图像，其自动三维重建和标准化储存图像的优点，可有效避免对操作者的依赖，耗时短且可重复性好[5-6]。因此，乳腺三维超声容积成像在临床上的应用日益受到关注与重视。
关于乳腺三维超声容积成像，国内外研究主要集中于乳腺三维超声容积成像对乳腺癌或乳腺肿块诊断价值的研究及乳腺三维超声容积成像与手持超声检查或磁共振成像的对比研究方面[6-13]，缺少对乳腺三维超声容积成像临床试验现状的分析。精心设计、严格操作的临床试验，是提高人类健康，寻找新的药物和方法的最快最安全的途径[14]，可在一定程度上体现临床转化的活跃程度。本文将基于ClinicalTrials.gov注册平台已注册的乳腺三维超声容积成像临床试验数据，从注册数量、研究类型、适应证和申办者等角度分析全球乳腺三维超声容积成像临床试验注册现状，以期为我国乳腺三维超声容积成像的临床转化研究提供参考和证据支持。
1 数据来源与方法
临床试验注册平台的选择：ClinicalTrials.gov是美国国立医学图书馆与美国食品药品监督管理局于1997年共同开发，并于2000年2月向公众开放的临床试验注册平台。目前，ClinicalTrials.gov注册平台是国际上使用最普遍的临床试验注册平台，其注册及查询均免费且更新及时，已涵盖美国50个州和另外209个国家（地区），被视为公开化、国际化的典范[15-16]。
但由于临床试验注册并非强制要求且ClinicalTrials.gov仅为全球临床试验注册数据平台之一，加之很多企业开展的以产品上市为目的的临床试验往往不进行注册，因此该注册平台的临床试验注册数量少于实际开展数量。
检索策略：以“automated breast ultrasound system”“automated breast volume scanner”及其缩略词“ABUS”“ABVS”和近义词为检索词，在ClinicalTrials.gov注册平台进行全字段检索，纳入数据库中所有国家（地区），检所时限为从建库至2019年12月18日。
本文将采用文献计量学方法，从注册数量、研究类型、适应证和申办者等角度进行全球乳腺三维超声容积成像临床试验注册现状分析。
2 结果
2.1 临床试验注册数量
截至2019年12月18日，ClinicalTrials.gov注册平台已注册乳腺三维超声容积成像临床试验39项，始于2006年，详见图1。乳腺三维超声容积成像作为一项新技术，仍处于不断发展过程中，尚未形成规模；2006～2018年间，其每年的临床试验注册数量为1～5项，呈现出波浪式发展的特点。
39项临床试验中，20项（占51.28%）无法判断分期，17项（占43.59%）对应的为“Not Applicable”（主要指设备或行为干预，无分期），剩余2项分别处于Ⅱ期（NCT04136912）和Ⅲ期（NCT00911456）。
图1 全球乳腺三维超声容积成像临床试验注册数量年度分布
注：受制于检索时间（2019年12月18日）和数据库收录延迟，未展示2019年数据。
全球共6个国家开展了乳腺三维超声容积成像临床试验，根据注册数量依次为美国、法国、加拿大、以色列、英国和瑞士，见图2。其中，美国有26项，占全球总数的66.67%。美国在乳腺三维超声容积成像领域开展研究较早，相关企业及产品均较多。早在2012年，FDA就已批准将三维全乳超声扫描作为钼靶扫描的一种辅助筛查手段。因此，美国在该领域开展了大量临床试验，以绝对优势位列第一。
图2 全球乳腺三维超声容积成像临床试验注册数量前10位国家
注：上图“国家”指临床试验开展所在国家，有5项临床试验开展所在地未知。
与美国相同，其余国家也均为发达国家，这可能与发达国家具有完善的乳腺癌早期筛查制度有关，在人群中广泛开展筛查计划可使早期乳腺癌比例升高，而早期乳腺癌的生存率明显高于中晚期乳腺癌[17]。
2.2 临床试验研究类型
临床试验属于医学研究中的原始研究，根据是否干预，可分为实验性研究和观察性研究。全球乳腺三维超声容积成像临床试验中，实验性研究和观察性研究数量基本相同，分别有19项和20项，其具体研究类型如图3所示。
图3 全球乳腺三维超声容积成像临床试验研究类型构成
注：a.实验性研究；b.观察性研究。
依据医学研究证据分级[18]，随机对照研究（Randomized Controlled Trial，RCT） 证 据 级 别 较 高， 仅 有 1项（NCT04097366）；其次为队列研究（cohort study）、病例对照研究（case control study），分别有9项和3项。
2.3 临床试验适应证
乳腺三维超声容积成像作为一项新技术，为患者带来了诸多益处，如减少了X线照射剂量和检查时间，提高了检查舒适度等，对乳腺疾病的早诊早治提供科学依据，具有较高的临床应用价值[19]。全球乳腺三维超声容积成像临床试验最常见于乳腺癌或乳腺囊肿等乳腺病变的筛查，详见表1。
2.4 临床试验申办者
全球乳腺三维超声容积成像临床试验的申办者共25个，详见表2和图4。其中，美国有15个，数量最多。所有申办者中，接近一半是高校及科研院所（12个，占48%），领先机构有密歇根大学、不列颠哥伦比亚省肿瘤研究中心等；约四分之一是企业（6个，占24%），领先机构有Delphinus Medical Technologies公司、GE医疗和U-Systems公司等；其余为医疗机构和其他，领先机构有M.D.安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心等。
表1 全球乳腺三维超声容积成像临床试验适应证
注：由于某些临床试验有多个适应证，因此上述数量存在重叠，适应证对应的注册数量之和大于临床试验注册总数。
国别3-D Super Reso 3-Dimensional A Clinical Study Method, Compa Assessment of A Assessment of P Automated Brea Mammography Automated Brea Case Collection in Breast Imagin Clinical Utility Combined Digita Comparison of Comparison of题目适应证lution Ultrasound Microvascular Imaging 乳腺癌、甲状腺癌Form and Soft Tissue Biomechanics of the Breast 乳腺癌 to Evaluate Somo•v and Digital Mammography Together as a Breast Cancer Screening red to Digital Mammography Alone, in Women With Dense Breasts 乳腺癌utomated Breast Ultrasound 乳腺癌eriodic Screening of Women with Denser Breast Using WBUS and DBT 乳腺癌st Ultrasound and Digital Breast Tomosynthesis Screening Compared to Full Field Digital in Women with Dense Breasts 乳腺癌st Ultrasound Case Collection Registry 乳腺癌 Study to Determine the Accuracy, Call Back and Cancer Detection Rates of QT Ultrasound g美国(26)乳腺病变筛查of Whole Breast Screening Ultrasound in Patients Undergoing Digital Breast Tomosynthesis 乳腺病变筛查l X-ray and Ultrasound Technique for Improved Detection and Characterization of Breast Lesions 乳腺癌、乳腺囊肿Preoperative ABUS and MRI in Newly Diagnosed Breast Cancer Patients 乳腺癌Whole Breast Screening Ultrasound and Contrast Enhanced Mammography for Supplemental Breast Cancer Screening 乳腺病变筛查CRRS-4 Pivotal Somo•v™ ABUS ROC Reader Observer Study 乳腺癌Delphinus SoftVue Prospective Case Collection - ARM 1 乳腺肿瘤Delphinus SoftVue Prospective Case Collection - ARM 2 乳腺肿瘤Delphinus SoftVue™ROC Reader Study 乳腺癌、乳腺肿瘤Delphinus SoftVue™ROC Reader Study 乳腺癌Earlier Breast Cancer Detection Using Automated Whole Breast Ultrasound With Mammography, Including Cost Comparisons 乳腺肿瘤Evaluate Breast Masses Using a New Method of Ultrasound Contrast to Detect Abnormal Blood Flow in Breasts乳腺病变筛查Multimode Laser Optoacoustic Ultrasonic Tomography System for Breast Cancer Care - LOUIS-3D Breast Study 乳腺癌Optical Tomography with Ultrasound Guidance 乳腺癌Simulated Screening Study for Breast Imaging 乳腺囊、乳腺肿瘤Three Dimensional (3D) Ultrasound in Predicting Response to Breast Cancer Therapies 乳腺癌Two Dimensional (2D) Silicon Transducer-Compression Plates for Breast Ultrasound 乳腺肿瘤、乳腺囊肿法国(2)乳腺癌Extent of Breast Cancer and the Role of Pre-Operative Sonography and MRI 乳腺癌Lesion Detection of Automated Breast Ultrasound Compared with Handheld Physician-performed Breast Ultrasound乳腺肿瘤加拿大(2)3D Breast Ultrasound Elastography in Patients Under Neoadjuvant Chemotherapy 乳腺癌Assessment of Response to Neo-adjuvant Chemotherapy for Patients with a Locally Advanced Breast Cancer With 3D Elastography (Shear Wave)乳腺癌Partial Breast Irradiation Using Interstitial Permanent Palladium-103 Seed Implant 乳腺癌以色列(2)Can 3D Ultrasound Be Used Reproducibly by Radiation Therapists in Partial Breast Image-Guided Radiation Therapy Detection of Breast Lesions by Automatic Breast US乳腺癌英国(2)乳腺病变筛查Safety and Efficacy of Using CBUS™ System for Ultrasound Breast Imaging Designed for Breast Tumor Diagnosis乳腺癌Multiple Oncological Serial Scans Study 乳腺癌瑞士 Diagnostic Performance of an Automated Breast Ultrasound System (ABUS) 乳腺癌Breast Screening - Risk Adaptive Imaging for Density— (4)Automated Breast Ultrasound as an Adjunct to Screening Digital Breast Tomosynthesis 乳腺癌Automated Breast Ultrasound Screening 乳腺癌Comparison of Diagnostic Accuracy of Automated Volume Breast Scanner to Hand Held Ultrasound for Diagnostic Breast Exam 乳腺肿瘤Multiparametric High-resolution Ultrasound of the Breast 乳腺癌
表2 全球乳腺三维超声容积成像临床实验申办者情况
所属国家(申办者数量/项)申办者名称 注册数量/项英文名称 中文名称University of Michigan 密歇根大学 5 GE Healthcare GE医疗 3 M.D. Anderson Cancer Center MD安德森癌症中心 2 U-Systems, Inc. U-Systems公司 2 Northeastern Ohio Radiology Research and Education Fund东北俄亥俄放射研究与教育基金会2 Memorial Sloan Kettering Cancer Center纪念斯隆-凯特琳癌症中心 2 QT Ultrasound LLC QT Ultrasound公司1美国 (15)SonoCine, Inc. SonoCine公司 1 UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center UNC Lineberger综合癌症中心 1 Wendie Berg Wendie Berg 1 University of Kansas Medical Center堪萨斯大学医学中心 1 University of Connecticut Health Center康涅狄格大学健康中心 1 University of Southern California 南加州大学 1 University of Pittsburgh 匹兹堡大学 1 Northwestern University 西北大学 1 Delphinus Medical Technologies, Inc.Delphinus Medical Technologies公司4英国 (3)University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust布里斯托大学医院NHS信托基金会1 University of Cambridge 剑桥大学 1法国 (2)Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale法国国家健康与医学研究院 1 Institut Curie 法国居里研究所 1以色列(2)Helix Medical Systems Helix Medical Systems公司 1 Assuta Medical Center 阿苏塔医疗中心 1加拿大(1)British Columbia Cancer Agency不列颠哥伦比亚省癌症研究中心 2奥地利(1)Medical University of Vienna 维也纳医科大学 1瑞士 (1) University of Zurich 苏黎世大学 1
图4 全球乳腺三维超声容积成像临床试验申办者类型构成
3 讨论
乳腺三维超声容积成像为乳腺病变的超声诊断提供了全新的视角和更丰富的信息，于近几年开始逐渐应用于临床[4]。本研究通过对全球乳腺三维超声容积成像临床试验现状进行分析，发现：① 从注册数量来看，ClinicalTrials.gov注册平台已注册乳腺三维超声容积成像临床试验39项，开展于美国、法国、加拿大、以色列、英国和瑞士6个国家，其中美国数量最多（26项，占66.67%），以明显优势位居首位；② 从研究类型来看，全球乳腺三维超声容积成像领域，实验性研究和观察性研究数量基本相同（19项、20项），证据级别较高的随机对照研究、队列研究和病例对照研究分别有1项、9项和3项；③ 从适应证来看，全球乳腺三维超声容积成像主要应用于乳腺癌和乳腺囊肿等乳腺疾病的筛查；④ 从申办者来看，全球乳腺三维超声容积成像临床试验的申办者共25个，接近一半是高校及科研院所，约四分之一是企业；⑤ 截至检索时间，ClinicalTrials.gov注册平台尚无我国乳腺三维超声容积成像临床试验的注册记录。
随着人们生活质量的提高和防病意识的增强，乳腺癌的早期发现、早期诊断和早期治疗已成为降低死亡率的必然趋势[17,20]。自20世纪60年代起，美国、澳大利亚、加拿大和英国等发达国家就先后出台了乳腺癌筛查计划，美国国立癌症研究所、癌症协会、预防服务专家组及国家癌症综合网等多个组织还发布及更新了多部乳腺癌筛查及诊断临床实践指南[17]。
在我国，乳腺癌筛查项目起步较晚，且截止到目前尚无统一和权威的筛查方案，但乳腺癌筛查工作已受到多方关注：2005年开始，中国抗癌协会先后组织全国40多个医疗单位协作开展乳腺癌筛查临床研究；2009年，卫生部、全国妇联印发了《农村妇女“两癌”检查项目管理方案》，共同决定在全国农村妇女中开展宫颈癌、乳腺癌检查项目；2012年，卫生部印发了《城市癌症早诊早治项目管理办法（试行）》，在全国9个省份的城市人群中开展肺癌、乳腺癌和大肠癌等癌症高危人群的评估、筛查和早诊早治。有研究表明，我国虽然通过开展 “两癌筛查”等积累并取得了一定经验和效果，但针对乳腺癌的筛查力度还远远不够 [20]。
鉴于我国乳腺癌发病率及死亡率呈现出城市地区高于农村地区，且女性乳腺大多体积小而致密的特点，应积极借鉴发达国家的乳腺癌筛查经验,探索适合我国的乳腺癌筛查方案，建议根据不同地区经济发展水平与医疗资源配置情况的不同，制定不同的乳腺癌筛查计划；根据不同地区及不同年龄段女性的乳腺癌发病风险不同，建立不同的乳腺癌筛查方案[21]；此外，应及时关注国际最新的乳腺癌筛查技术，参考包括乳腺三维超声容积成像在内的乳腺检查技术的临床试验注册情况，制定相关鼓励政策，推动乳腺检查技术的创新发展，加速其临床转化和应用。
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