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新型组织工程学的发展推动着生物可降解支架的产生[1-3]。生物可降解支架材料主要采用胶原、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚左旋乳酸等，此类支架不会引起上皮细胞增殖和生物薄膜形成，其凭借良好的生物相容性、物理力学性能以及独特的可降解性，在良性胆管狭窄治疗中已经取得了令人欣喜的效果[4-7]。生物可降解支架弥补了塑料支架和金属支架生物相容性较差以及二次手术再取出等不足之处，克服了再狭窄易穿孔及出血等不良反应的缺点，提供了治疗胆道疾病的新方法，具有广阔的应用前景[8-12]。

目前，可降解胆道支架的研究越来越多。Abedi等[13]研制了可生物吸收的聚乳酸胆道支架，并用于治疗50例患者，其中48例获得成功，在体内植入后分解时间为6～18个月，但无胆管再狭窄的相关研究结果。Ginsberg等[14]评价了用于猪体内的一种可生物吸收胆道支架，该支架在内镜下能有效地放置和自行扩张，且能保持开放6个月。经X线观察，未见支架嵌入胆管壁及胆管上皮增生和炎症，但却发现管腔内有细菌和胆泥，说明会出现梗阻。王敬等[15]利用可降解左旋聚乳酸材料制作成螺旋型支架，评价了用于家犬体内的胆道支撑，结果显示所有家犬血胆红素正常，胆道造影检查显示胆道支架通畅、没有移位、支架内没有胆泥形成，不会造成胆管再狭窄。但同时我们也应该认识到可降解左旋聚乳酸质地坚硬，强度有余而柔韧性不足[16]。因此，如何针对现阶段塑料支架和金属支架的不足缺陷之处，设计出一种更能满足人体胆管条件，同时还具有生物可降解性的管道支架，避免患者出现胆道再狭窄导致二次手术或多次手术[17-19]。

基于此，本论文提出设计一种生物可降解的直管形胆道支架，用于胆道支撑及避免胆道再狭窄，根据人体胆道尺寸和胆道环境确定支架的尺寸及其他性能参数，保证TAXOL-P3/4HB-PCL胆道支架既有韧性又有足够的径向支撑力，还能抑制细胞增生防止胆道再狭窄，且可通过简单的3D打印或静电纺丝方法成型。TAXOL-P3/4HB-PCL胆道支架，其所用材料的构建方式、成型工艺和作用机制与以往的胆道支架有所不同，其优势是传统金属和塑料支架及其他材料所不可比拟的，同时该研究结果为可降解胆道支架的设计及其应用提供实验基础。

1 可降解胆道支架的结构设计

1.1 设计思路

在复杂的胆道重建中，胆道支架的应用不可忽视，尤其是在胆道重建不满意的情况下要考虑到留置胆道支架管。胆道支架不但可以起到减压引流、支撑、利于胆道愈合的作用，同时也便于观察胆汁情况以及术后胆道造影等作用。有研究证实，留置经过吻合口的支架管是避免胆道并发症的一个非常重要的要素，可以起到降低胆道并发症的作用，尤其是在复杂、难度较大的胆道重建中作用显著[20-22]。在肝移植胆道重建的过程中，对于胆道条件好的患者可不留置胆道支架管；但对于一些复杂的胆道重建，可根据术中不同的情况，选择不同类型的胆道支架管，以利于胆道的愈合，减少肝移植术后胆道并发症。根据正常成年人和不同年龄段儿童的胆管尺寸，本研究设计了5种直径的胆道支架，分别为2.5、3、3.3、4.3、8 mm，长度为60 mm。支架材料选用聚ε-己内酯（PCL）与3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯（P3/4HB）共混物，即P3-4HB/PCL，同时引入紫杉醇（TAXOL），赋予TAXOL-P3/4HB-PCL胆道支架优异的可降解性、韧性和足够的径向支撑力，同时抑制细胞增生防止胆道再狭窄。

1.2 结构设计

图1为一种具有释药功能的可降解直管形胆道支架。该支架在胆道内能起到扩张胆道狭窄处的作用，不需要对患者进行二次手术将支架取出。

1.3 尺寸设计

正常成人胆道的直径为6～8 mm，不同年龄、性别、身体状态的人群的胆道支架会有差异。根据不同年龄段人群的胆管直径范围，设计了5 种不同直径的胆道支架来满足不同年龄人群要求（表1）。内外径之差均为0.5 mm，长度为60 mm。

1.4 材料选择

成型支架时将TAXOL等可抑制G1/G0和G2/M期的细胞复制来抑制细胞的增生的组分与可完全生物降解的PCL与P3/4HB共混物进行混合，通过3D打印或静电纺丝方式成型支架。对于P3-4HB/PCL共混物，因PCL较高的分子链柔性可改善P3/4HB的韧性，又因二者具有相似分子链结构，能实现链段尺度上的相容，可赋予胆道支架即韧且刚的性能。在此基础上引入抑制细胞增生药物TAXOL，TAXOL-P3/4HB-PCL胆道支架在实现支架良好支撑同时，还能防止因瘢痕增生所导致的胆道狭窄。

1.5 使用方法

经内镜途径植入支架，可采用内镜下胆道塑料支架引流术，在胆管损伤处，用5个零可吸收线对端吻合胆管，于吻合口处放置一根可降解直管形胆道支架。

2 可降解胆道支架的性能

2.1 生物相容性

选用新型可生物降解的P3/4HB-PCL高分子材料，运用3D打印或静电纺丝工艺，制备TAXOL-P3/4HB-PCL胆道管状支架，实现药物与高分子材料的结合。P3/4HB-PCL具有生物降解性及良好的生物相容性，TAXOL能够通过P3/4HB-PCL降解而实现药物释放，实现TAXOL持续、均匀的局部施药，可有效防止因瘢痕增生所导致的胆道狭窄。构建的胆道支架的P3/4HB-PCL可降解高分子材料既具有一定的韧性又具有足够的刚性，可给予胆管良好的支撑作用。我们选用大鼠成纤维细胞对支架所用材料P3/4HB-PCL进行生物相容性研究，采用MTT法评价材料对成纤维细胞的增殖影响。对P3/4HB-PCL浸提液进行分析，通过显微镜观察7天后细胞密度仍然较大，细胞贴壁生长良好，无胞浆内颗粒，排列紧密且规则，形状为短梭形或不规则三角形，细胞毒性反应位于0-1级。说明P3/4HB-PCL细胞反应性极轻，生物相容性良好，如图2和图3所示。

2.2 降解性能

对P3/4HB-PCL的降解性能进行分析，将其浸入PBS缓冲液中，在第60天和90天的时候采用扫描电子显微镜观察其表面型样，能看出样品表面出现剥落（图4）。说明在类人体环境的条件下，新型可生物降解的胆管支架降解性能良好，但同时也能看出第90天时的P3/4HB-PCL也只是刚开始降解，此时支架的支撑性和力学性能都不受影响，随着放置时间的增加才会逐渐降解完全，用作管状支架可满足长时间的支撑要求。

本研究的初步结果说明新型可降解胆道支架具有良好的生物相容性和可降解性，为胆管损伤的支撑治疗提供了一个新的材料。但对于胆泥的形成，支架的移位和堵塞等问题尚需要进一步的观察和研究。

3 结论

通过调查资料与分析，对于可降解胆道支架的形状及其基本参数进行了设计，并且提供了具体的设计形状、设计尺寸以及应用评价。针对临床的需要，通过调查，设计出了可降解直管形胆道支架。根据正常成年人和不同年龄段儿童的胆管正常尺寸确定5种直径，采用P3-4HB/PCL共混物，并引入具有抑制细胞增生的药物TAXOL制备出TAXOL-P3/4HB-PCL可降解胆道支架，用于胆道支撑及避免胆道再狭窄。本论文创新性地将P3/4HB-PCL与TAXOL相结合，并采用与之相匹配的成型方法如3D打印或静电纺丝，共同构建胆道支架，从材料的选用、成型工艺和作用机制上来说与以往的胆道支架有所不同，其优势是传统金属和塑料支架及其他材料所不可比拟的。本论文胆道支架的设计旨在避免患者出现胆道再狭窄导致二次手术或多次手术，期望减少患者痛苦，同时为可降解胆道支架的设计及其应用提供了实验基础。本研究运用材料手段解决医学问题，虽然目前研究结果还达不到治疗标准，但却是一种崭新的设计理念，希望学科交叉融合擦出耀眼的火花，给医学领域带来一抹别样的色彩。

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新型可降解胆道支架的材料优化设计

引言