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额叶癫痫（Frontal Lobe Epilepsy，FLE）是指癫痫起源病灶位于大脑额叶的一种癫痫综合征，是继颞叶癫痫后第二种最常见的部分性发作癫痫类型，占所有部分性癫痫的20%～30%[1-2]，常规影像学成像中未发现癫痫致病灶的FLE诊断和定位比较困难[3]。近年来，静息态功能磁共振（Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI）技术成为了癫痫研究的热门话题[4-5]。rs-fMRI反映静息状态下大脑中血氧水平依赖信号的自发波动，不仅能反映局部神经元的活动异常，还能评估脑功能网络水平的改变，且在扫描时患者无需完成特定的任务[4]。以rsfMRI为基础的大脑功能连接网络研究无需预先假设神经理论模型，从数据内部特征可获得网络激活或连接，图论分析方法是rs-fMRI中的重要数据分析方法之一[6]。

针对临床对于FLE影响下的脑损伤认知不足，本文利用图论分析方法研究FLE患者的静息态脑功能网络特性，并进一步分析与发作频率和病程的相关性，寻找FLE影响下脑功能网络的特征和评价指标，为深入理解FLE的病理生理机制提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为东部战区总医院癫痫专病门诊确诊的FLE患者。纳入标准：符合国际抗癫痫联盟提出的癫痫诊断分类标准（2017）[7]，FLE的诊断需结合症状学和脑电结果。FLE的发作通常一日数次且常在睡眠时发生，诊断的依据包括：通常发作时间较短；通常起于额叶的复杂部分发作，伴有轻微的发作后意识混浊或不发生；很快引起继发性全身发作；强直性或姿势性运动症状突出；发病时常见复杂的手势性自动症；当放电为两侧性时经常跌倒；发作间期头皮脑电图呈现为额区出现棘波或尖波。排除标准：头部有外伤史、有精神疾病、头部磁共振常规结构像上存在异常病灶的患者。

纳入研究的FLE患者有46例，平均年龄为（26.0±4.6）岁，21例男性，25例女性；对照组46例被试，平均年龄为（25.3±5.3）岁，22例男性，24例女性。两组年龄、性别等一般资料无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 静息态功能磁共振数据采集

rs-fMRI数据采集是在德国西门子Magnetom Trio 3T超导磁共振成像系统上完成的，同时采集了常规的磁共振结构像，要求被试在整个扫描过程中闭目，尽量平静不做有目的性的思维活动。采用基于梯度回波脉冲的单次激发平面回波成像序列采集功能磁共振数据，重复时间2 s，回波时间30 ms，成像视野24 cm×24 cm，采集矩阵64×64，反转角度90°，扫描层厚4 mm，层间距0.4 mm，采集250个时间点，共扫描30层。

1.3 图论分析方法

以图论分析为基础的脑功能网络分析是通过将大脑功能运行系统看作一个抽象网络来解决对大脑认识的问题，依据蒙特利尔神经学研究所提供的解剖模板将大脑分成90个区，每个脑区作为一个节点，节点和连接节点的边组成了脑功能网络，再以此为基础分析它的数学属性[6,8]。图论分析之前需对rs-fMRI数据进行预处理，采用的是基于Matlab（http://www.mathworks.com/）的Dparsf工具包[9]，主要过程包括空间归一化、头动校正和带通滤波（0.01～0.08 Hz）等处理。图论分析中，边结果的获取是以rs-fMRI数据处理Rest工具包[10]为基础，利用Rest获取90个脑区的时间序列，再进行功能连接计算获得边的结果；网络特性结果的获取主要采用的工具是神经影像脑连接组分析软件Gretna[11]，本文研究的图论参数主要包括边、节点度、节点效率和介数中心度[6,8,12]，这几个参数集中反映了脑区节点在网络中的重要程度。

节点之间的连接称之为边，随着阈值的调节，边的功能连接会发生变化。将每个相关矩阵阈值化并转换为二进制邻接矩阵，其中1代表节点间存在边的连接，0表示两个节点之间没有边的连接[13]。在N个脑区节点基础上，对于每个被试，得到N×N的代表脑功能激活的z值相关矩阵图后，给定某一阈值T，并定义：

如果矩阵节点i，j之间相关系数|zij|大于T，则i，j之间存在功能连接即边eij的存在，可以在某个阈值下得到一个N×N的功能连接网络G。

在网络中，每个节点都有属于自己的度，度是对节点相互连接统计特性最重要的描述，体现脑功能网络中该节点的重要程度，反映了重要的网络变化特性，定义为节点直接相连的节点个数。如定义和脑功能网络中的第i个节点直接相连的脑子网络为Gi，那么第i个脑区的度Ki可定义为Gi中节点的数量，节点度Ki越大则说明该节点的连接越多[14]。

节点效率Enodal(i)定义为网络中节点之间路径长度dij调和平均数的倒数，衡量了某个节点与其他节点之间平均最短路径。节点效率越高，说明该节点在网络中传递信息的速度越快，在网络信息传输中的地位越高[15]，节点效率Enodal(i)可表示为：

1.3.4 介数中心度

中心度是描绘网络中节点作用和地位的统计指标，而介数中心度是从信息流的角度来定义节点的中心程度。介数中心度代表了要经过该节点的最短路径，值越大它就位于越多的信息流路径上[16]。对于网络G中的任意一点i，其介数中心度Nbc定义为：

其中σjk是从节点j到节点k的所有最短路径的数量，σjk(i)是这些最短路径中通过节点i的数量。

1.4 脑功能变化与发作频率和病程的相关性分析

国外有学者研究发现，发作频率和病程会影响感觉运动皮层功能[17]，有国内学者研究认为患者发作频率和病程是影响FLE预后的独立危险因素[18]；但Widjaja等[19]在对儿童癫痫静息态网络研究中并未发现病程与功能连接下降有关联。本文基于FLE患者组和对照组之间脑功能的差异结果，进一步与患者发作频率和病程进行相关性分析，探求FLE中发作频率和病程对脑功能改变的影响。在本文研究中，发作频率是指癫痫每年发作的次数，由于观察到的发作频率值不符合正态分布，不能直接用于t检验，采用了非参秩和检验，按发作频率值大小排序进行转秩，这样不受总体分布限制。

1.5 统计学分析

采用SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）统计软件进行数据分析，组间比较采用两样本t检验，P＜0.05有统计学意义。为了避免假阳性结果，组间比较结果采用的是false-positive adjustment校正方法，这是一种依赖于比较次数的假阳性校正[20]。在针对性别和发作年龄多个脑区整体对比研究中，应用SAS 9.1一般线性模型进行多变量方差分析。

2 结果

2.1 组间分析结果

边的组间差异结果中，患者组较对照组减弱的边连接主要有2条，为后扣带回左和颞极颞中回左（P=0.00000483，t=-4.866）、后扣带回右和颞极颞中回左（P=0.00000505，t=-4.854）。节点度的组间差异结果中，患者组较对照组主要有2个重要脑区功能减弱，分别是眶内额上回左（P=0.001441，t=-3.3145）和颞极颞中回右（P=0.000246，t=-3.8367）。节点效率结果中，与节点度有高度的相似性，存在与节点度变化相同的2个重要脑区，且功能为减弱。介数中心度组间差异结果中主要发现有2个脑区功能下降，眶内额上回右（P=0.00782，t=-2.7308）和顶上回左（P=0.00616，t=-2.7335）。

另外，本研究中还发现，患者组中男性与女性相比，在节点度中发现有一定的差异，主要集中在脑区尾状核左（P=0.00753，t=-2.619）、豆状苍白球右（P=0.00066，t=-4.055）和颞横回左（P=0.00409，t=-3.05）。患者组中首发年龄低于18岁的和大于等于18岁的结果进行对比，发现在节点度中存在一定的差异，主要集中在海马右（P=0.0075，t=-2.81）、颞中回左（P=0.0092，t=-2.73）和颞极颞中回右（P=0.0088，t=-2.75）。

在针对性别和发作年龄多个脑区整体对比研究中，发现性别之间在节点度结果中存在差异（F=1.81，P=0.0022），说明在节点度结果中男性和女性有统计学意义，且男性的节点度平均值（9.221±4.27）低于女性（9.495±4.842）。将患者组分为发作年龄18岁及以下组和发作年龄18岁以上组，进行多变量方差分析，发现无显著统计学差异（F=0.04，P＞0.999）。

2.2 脑功能变化与发作频率的相关性分析结果

结果发现，节点度、节点效率和介数中心度的变化与发作频率有一定相关性。

（1）节点度、节点效率与发作频率相关性分析。患者眶内额上回左的节点度与发作频率存在负相关（P=0.017，R=-0.35），如图1a所示；患者眶内额上回左的节点效率与发作频率存在负相关（P=0.01829，R=-0.3466），如图1b所示。

（2）介数中心度与发作频率的相关性分析。患者眶内额上回右介数中心度与发作频率存在负相关（P=0.02249，R=-0.3359），如图2a所示；患者顶上回左介数中心度与发作频率存在正相关（P=0.01032，R=0.3746），如图2b所示。

2.3 脑功能变化与发作病程的相关性分析结果

结果发现，图论中参数边、节点度和节点效率的变化与发作病程存在一定的相关性。

（1）边与发作病程的相关性分析。患者后扣带回左和颞极颞中回左之间的边与发作病程存在相关性（P=0.02738，R=-0.3253），如图3a所示；患者后扣带回右和颞极颞中回左之间的边与发作病程存在相关性（P=0.03547，R=-0.3109），如图3b所示。

（2）节点度、节点效率与发作病程的相关性分析。患者颞极颞中回右节点度之间与发作病程存在负相关（P=0.00791，R=-0.3869），如图4a所示；患者颞极颞中回右节点效率之间与发作病程存在负相关（P=0.00934，R=-0.3793），如图4b所示。

3 讨论

在本研究中，利用图论方法分析比较了FLE患者组和对照组的静息态脑功能网络特性，在边、节点度、节点效率和介数中心度中均存在一定的重要统计学差异，且这种差异与患者的发作频率和病程存在一定相关性。

3.1 功能组间变化

在有重要差异的边结果中，颞极颞中回负责语义和事件记忆[21]，也负责社会情绪处理；后扣带回与工作记忆相关[22]。边的结果发现，后扣带回左与颞极颞中回左的功能连接减弱，后扣带回右与颞极颞中回左的功能连接减弱。因此，这些边结果的变化暗示着语义和事件记忆、工作记忆的信息交换可能因为FLE而受到削弱[23]。这些结果与以前的研究有一定程度的一致性，曾有报道认为FLE患者经常经历情绪波动和记忆减弱[24]。

节点度结果中，眶内额上回左和颞极颞中回右功能下降。其中，眶内额上回与认知相关[25]，颞极颞中回与语义认知有关[21]。下降的节点度提示脑区由于FLE影响而导致其重要程度的下降，表明患者可能包括认知功能的下降。在脑区的节点效率中有着相似的结果，进一步解释了其脑区功能信息的表达有着较复杂的传输路径，信息传输成本增加和需要花费更长的时间，提示这些脑区的信息传播能力下降。

介数中心度结果中，眶内额上回右和顶上回左功能降低。眶内额上回与认知相关；顶上回在许多感觉和认知过程中起着举足轻重的作用，包括运动感觉和视觉运动的整合、视觉空间注意力、心理旋转和社会相关行为的控制[25]。因此，下降的介数中心度可能提示感觉和认知等功能在FLE影响下会受到损害。

综上各图论参数分析结果中，边、节点度、节点效率和介数中心度均发生变化，且这种变化主要在颞极颞中回、眶内额上回、顶上回和后扣带回这几个区域，提示FLE可能会导致以上脑区功能的受损。

另外，进行了性别和发作年龄多个脑区整体对比研究，结果中发现性别之间在节点度结果中存在差异，说明在节点度结果中男性和女性有统计学差异，且男性的节点度平均值低于女性，推测可能性别对脑区功能的变化有一定的影响。有学者在对癫痫患者进行调查问卷评分中发现，性别对患者的生活质量评分存在差异[26]。

有研究利用神经心理测验发现FLE引起的额叶功能损害可能跟发作开始年龄有一定关联[27]；但也有研究对癫痫影响下的患者生活质量量表测评中发现，发作年龄和性别与测评结果并无关联[28]。本研究中未发现发作开始年龄对脑功能变化存在统计学意义的影响，可能跟收集案例偏少有一定关系。

3.2 脑功能变化与发作频率的相关性分析

本文研究了患者脑功能网络中变化的特征参数结果与发作频率之间的相关性，结果发现节点度、节点效率和介数中心度与患者发作频率均存在相关性。

在患者节点度与发作频率的相关性结果中发现，眶内额上回左节点度与发作频率存在负相关，该节点与认知有关，提示患者组的认知功能下降与发作频率有一定相关性；节点效率的结果与节点度的结果具有相似性，均是眶内额上回左节点效率与发作频率存在负相关。说明发作频率对眶内额上回左的节点度和节点效率有着相同的影响，随着发作频率的增加其节点度和节点效率会下降，推测发作频率的增加会带来患者认知能力的下降。

在患者介数中心度与发作频率的相关性分析结果中发现，眶内额上回右和顶上回左的介数中心度与发作频率存在相关性，这两个节点都跟患者认知能力相关。眶内额上回右随着发作频率的增加，该节点的介数中心度下降；顶上回左与之相反，虽然与对照组相比功能下降，但介数中心度与发作频率成正相关，发作频率越高，顶上回左的介数中心度越高。顶上回与初级感觉运动皮层存在往返性纤维联系，承担着高级的整合功能，对各脑区感觉和将要传出的信息进行最后的综合分析和裁决[29]。因此，可以推测患者认知能力会随着癫痫发作频率的增加而下降，但顶上回左可能从高级整合功能层面承担了一定的功能补偿角色。

因此，FLE患者的发作频率主要影响了眶内额上回和顶上回左这两个区域，进一步推测这两个脑区可能作为FLE患者受发作频率影响需重点关注的受损特征脑区。

3.3 脑功能变化与发作病程的相关性分析

在患者边与发作病程的相关性分析结果中发现，颞极颞中回左和后扣带回左、颞极颞中回左和后扣带回右中下降的边功能连接与发作病程存在负相关。因此，可以推测随着FLE病程的增长，这两个脑区之间功能连接会减弱，提示患者的记忆功能可能会受病程的增长而减弱和引起情绪的变化。

在患者节点度与发作病程的相关性分析结果中发现，颞极颞中回右下降的节点度与发作病程存在负相关，提示发作病程可引起颞极颞中回右功能减弱。在节点效率与发作病程的相关性分析结果中，存在相似的结果，颞极颞中回右下降的节点度与发作病程存在负相关，进一步证明了发作病程对颞极颞中回右功能的影响。

因此，FLE患者的发作病程主要影响了颞极颞中回和后扣带回这两个区域，进一步推测这两个脑区可能作为FLE患者受发作病程影响需特别关注的受损特征脑区。

综上所述，本文以图论分析方法为基础，考察FLE患者的脑功能网络特性，得到了FLE影响下脑功能网络参数的变化特征。以此为基础，进一步获得了脑功能网络变化特性与患者发作频率和病程的相关性，继而得到影响FLE患者在脑功能网络中的特征和可能评价指标。

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基于静息态脑功能网络特征的额叶癫痫评价基础研究

引言