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膜性肾病是一种器官特异性自身免疫性疾病，临床多表现为肾病综合征，其特征是免疫复合物及补体成分在肾小球上皮下沉积[1]，引起肾小球基膜通透性改变，大量蛋白质随尿排出，进而造成肾小球硬化、肾间质纤维化，从而使肾皮质血流灌注较正常肾脏减少，可导致肾功能不全，甚至发展为终末期肾衰。我国的发病率逐年增长，其在原发性肾小球肾病中的百分比由2004年的12.2%上升到2014年的24.9%，是仅次于IgA肾病的第二大肾小球疾病[2]。目前，肾活检是膜性肾病诊断和分期的金标准，然而，这是一种有创性的检查，可引起许多潜在的并发症，因而不适合常规的临床随访，寻求一种无创且安全有效、便捷的辅助检查显得尤为重要。

超声造影是近年来被广泛关注的一种新技术，它是微泡造影剂联合低机械指数谐波成像,利用血液中气体微泡在声场中的非线性效应和强烈的背向散射来获得对比增强图像，并借助二次谐波技术，有效提取造影剂灌注增强信号，通过对其进行定性和定量分析，可对实质脏器的功能和病变性质进行评估[3]。对于增强CT、核磁、肾图等，超声造影具有显著的优势，其作为一种能定量评价组织微循环灌注的成像技术，可以提供整个脏器的微循环信息，能够定量显示肾脏皮质血流灌注情况，早期识别膜性肾病的血流灌注变化，对膜性肾病的肾功能评价、预后判断、随访观察等具有重要意义。本文将对超声造影在评估膜性肾病肾皮质血流灌注状态中的临床应用价值进行综述。

1 评价膜性肾病肾皮质血流灌注的意义及必要性

膜性肾病为常见的慢性肾脏疾病，根据病因分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病，约占成人肾病综合征的22%～33%[4]，如病情控制不佳，约30%～40%的患者在10～15年发展为终末期肾病[5]，不但降低患者生活质量，而且增加社会经济负担，如何有效评估膜性肾病患者的病情进展程度成为学者们关注的焦点。肾脏的血液循环丰富，而肾皮质是肾脏血液的主要分布区，膜性肾病病理特征是肾小球基底膜免疫复合物的积累沉着[6]，导致肾脏存在不同程度的缺血表现，提示着肾脏损伤程度。以往评估膜性肾病病变程度及治疗效果的方法多局限于24 h尿蛋白定量、血脂、血白蛋白、肾功能等实验室检查，缺乏无创、客观、实时、定量评估的影像学检测手段。目前，以肾脏血流灌注状态作为评价慢性肾脏疾病严重程度及病情演变的预测指标还存在较大争议，然而现阶段的检测手段尚缺乏以非侵入方式进行的准确而有效的定量分析[7]。很多肾脏疾病的发生、发展、预后都与肾皮质的血流灌注情况密切相关[8]，且肾皮质的血流灌注直接影响肾脏的功能，因此，对膜性肾病的肾皮质血流灌注的状态评估至关重要，如能观察到膜性肾病肾皮质血流灌注状态，将对于指导临床药物应用及预后评估、减缓慢性肾功能不全的进展具有积极作用。

2 CT、核磁、常规超声、同位素肾图评价肾皮质血流灌注状态的优缺点

肾脏是血流丰富的人体器官之一，如发生血流灌注不足易导致肾脏功能损伤，维持机体合适的肾脏灌注是肾脏保护治疗的重要环节[9]，所以评价肾皮质血流灌注状态显得极其重要，目前评价方法多种多样，各自存在优缺点。肾脏增强CT用于评价肾皮质血流灌注状态技术较成熟，目前CT诊断一侧性肾脏缺血的方法主要是比较对侧肾脏皮质血流量，如果一侧肾皮质血流量小于对侧25%，可以考虑有肾缺血存在，但是双侧肾脏缺血则缺乏客观评定指标，因而权威性CT测量双侧肾皮质血流灌装情况尚需进一步研究[10]。且肾脏CT有限的纵向扫描范围无法反映整肾灌注水平，且操作中需要严格控制呼吸，对于老年人、有严重疾病的患者或儿童实施起来较困难[11]。增强核磁分辨率及检测范围要高于增强CT，但是同样需要注射碘造影，对于肝肾功能不全的患者存在一定的风险。孙巍[12]应用动态增强磁共振血管造影与CT血管造影以观察肾动脉狭窄的情况，结果发现CT血管造影的敏感度高、而动态增强磁共振血管造影的安全性更高。血氧水平依赖性磁共振成像，是一种新型技术，具有无创、多用途、安全可靠的优势，可以在不暴露于辐射或外源性造影剂的情况下评价肾血流灌注情况[13]，但是其评价肾血流灌注情况是基于组织氧合的状态，是一种间接评价血流灌注状态的手段，且价格昂贵，应用于基层医疗较难实施。常规超声临床应用于肾脏非常普遍，且价格低廉、具有无创性，主要是通过CDFI对肾实质弥漫性缺血表现进行初步评价，相当于定性分析，但不能提供具体的量化参数，即不能做定量分析，对临床的指导性比较局限。同位素肾图是通过肾脏指数、有效肾血浆流量、15 min造影剂残留率来评估肾脏血流灌注情况，相对于普通超声显像清楚，但具有放射性的造影剂对本就可能存在肾功能损害的膜性肾病患者具有危害性，静态图像很难实现实时且定量的评价肾皮质血流灌注状态。谭丽玲等[14]应用肾图联合血流灌注判定肾动态显像的成功率为81.5%，而且每位患者行肾图是否成功不易判定，需要认真阅片，同样也需要应用对肾功能产生影响的造影剂。肾脏增强CT、核磁、常规超声、同位素肾图均具有一定的缺点，而且很难实时、定量的体现肾脏血流动力学情况，在临床应用存在限制性，所以对于评价肾皮质血流灌注状态需要一种安全性高、操作简便、实时定量、性价比高的检测技术。

3 超声造影技术应用于膜性肾病的可行性与临床意义

当前，诊断膜性肾病的金标准仍然为肾穿刺的病理组织学活检，但是肾活检是一种有创性操作，对肾组织存在一定程度的损伤，患者对于肾穿刺的接受程度差，且病理诊断只是提供疾病的分型分期，而更有价值的病因和发病机制、疗效评价、预后评估和复发风险判断是没有体现的，更不能重复检查，对于临床指导价值仍存在缺陷[15]。超声造影作为一项新技术，通过外周静脉注射超声造影剂，造影剂的微气泡经人体的肺循环进入体循环，从而增强血液的背向散射，使其更好地显示低速血流，进而对人体实质脏器组织灌注进行显示，提高内部微小血管的分辨率、特异性和显示率[16]。超声造影剂是一种微气泡，其直径约为红细胞的1/3，具有血流动力学[17]，可随血流到达红细胞可到达的任何组织器官，其中包括肾脏皮质，因此超声造影技术可以对肾皮质的血流灌注状态实时动态显示并予以定量评价，还能准确、敏感、有效的评价慢性肾脏病患者的肾脏功能，反映肾功能受损的严重程度，对膜性肾病疗效评价、预后评估方面有诊断价值[18]。除此之外，超声造影还具有无创性、无电离辐射及放射性、对人体没有任何损害[19]，且可重复检查、方便、价格合理、易被患者接受等优势。此外有研究显示超声造影再灌注率可能是今后研究肾脏灌注与膜性肾病分期相关性的有用指标[20]。Giurgiu等[21]利用超声造影观察脓毒血症患者的肾皮质血流灌注情况，发现超声造影可实时显示肾脏的大血管和微血管，造影剂最初可见于肾动脉及其主要分支，随后肾皮质迅速增强，在皮质期结束时，对比剂注射后15～30 s获得完全的皮质增强，超声造影可作为肾损伤肾皮质缺血快速且可靠的检测影像学技术。因此，采用超声造影技术定量评估膜性肾病肾皮质血流灌注状态，对于评价膜性肾病的病变程度、病情演变及治疗预后有重要意义。

4 超声造影技术在膜性肾病中的应用情况

超声造影技术应用于膜性肾病的价值主要体现在评估肾皮质血流灌注的状态，纵观国内外研究，评估肾脏血流灌注状态集中体现在急性肾损伤、肾移植后、高血压病等方面的观察，而应用于膜性肾病的诊断及病情评估方面比较少。近年来大量动物和临床实验研究已经证实了超声造影技术在评价肾脏血流灌注方面的应用价值。

4.1 超声造影技术在评价肾脏血流灌注中的应用现状

陆敏等[22]比较声触诊组织定量技术和超声造影技术诊断兔膜性肾病病理改变的应用价值，通过观察组织灌注指标与病理，得出超声造影技术可以提供整个脏器的微循环灌注信息，应用超声造影技术判断兔膜性肾病病理改变的诊断准确率及敏感性更高。薛继平[23]建立膜性肾病发展至慢性肾功能衰竭的家兔模型，应用超声造影量化参数定量评估家兔不同阶段肾皮质血流灌注的状态，以肾功能及病理结果作为参照，得出超声造影结合时间-强度曲线可定量分析膜性肾病发展为肾衰竭不同阶段的肾皮质血流灌注情况，且发现肾血流灌注的下降早于常规实验室检查指标的异常，肾脏血流动力学的变化与病理变化密切相关。杨涛[24]运用超声造影技术定量监测高血压肾病各期肾皮质血流灌注变化，探讨时间-强度曲线定量参数与肾脏功能指标的相关性分析，表明超声造影可较早的发现肾脏血流灌注异常，可在一定程度上反映高血压肾病肾脏功能损害程度。这些研究结果提示，超声造影技术通过评价肾皮质血流灌注状态可为膜性肾病提供更多的诊断依据，与实验室检查结果结合，可早期发现膜性肾病的微小血管病变，更好的指导临床诊断及治疗预后。然而超声造影技术评估肾脏血流灌注的研究对象主要以造模后动物为主，是否与实际临床情况存在差别有待进一步验证；超声造影定量分析技术评价肾皮质血流灌注定量参数与化验指标的相关性研究范围较小，只是局限于肾功能，其他如尿蛋白、血脂等未做相关性研究；而国外相关研究中，应用超声造影技术对膜性肾病患者肾皮质血流灌注情况的评价未见相关报道。

4.2 超声造影参数在评估肾皮质血流灌注中的价值

超声造影技术评估肾脏皮质血流灌注状态，主要通过团射造影剂一定时间后，录制超声造影视频，应用Q-LAB软件对感兴趣区（Region of Interest，ROI）自动绘制时间-强度曲线（Time Intensity Curve，TIC），然后生成各参数，包括峰值强度（Peak Intensity，PI）、曲线下面积（Area Under The Curve，AUC）、平均渡越时间（Mean Transit Time，MTT）、上升时间（Rise Time，RT）、峰值减半时间（Time From Peak to One Half，TP1/2）、上升支斜率（Wash in Slope，WIS）、达峰时间（Time to Peak，TTP）等，通过定量分析各项参数以获取肾皮质血流灌注情况。ROI的选择存在一定的人为差异，不同ROI区域是否对诊断结果造成影响存在一定的争议。刘锐洪等[25]选取不同ROI在健康兔肾脏超声造影定量分析过程中，发现左、右肾同一ROI设置所测定量结果无差异，ROI取样框置于与声束垂直的右肾皮质外层是兔肾脏血流灌注定量分析较理想的ROI设置，但是在操作过程中需保持同一深度、位置，以保证定量分析结果具有较好的可比性和可重复性。郭志祥等[26]观察了不同ROI设置对脊髓损伤并发肾积水患者肾脏超声造影定量分析的影响，结果发现同一肾脏不同ROI选位所获得的TIC曲线形态相似，但所测的定量参数值AT、TTP、DPI、AUC具有显著差异，而不同ROI面积对定量分析结果无明显影响。因而肾脏超声造影时ROI位置的选择对于研究结果可能存在更大的影响，这就要求ROI选位的一致性、操作者技术熟练以及实验数据的多次重复测量以确保数据的真实性及准确性。

超声造影中的PI能够显示肾皮质ROI平均血流灌注强度，AUC提示局部血流灌注量，MTT、RT、TP1/2、TTP是TIC曲线的时间参数。李华等[27]通过超声造影对急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）患者的肾脏血流灌注情况进行评价，将病例组按照出院时疾病转归情况，分为AKI治疗好转组和治疗未好转组，另有健康对照组，发现PI、AUC、MTT、TP1/2、TTP可能对预测AKI预后和转归有帮助，但是具体机制有待进一步研究。叶凡等[28]应用超声造影监测兔肾皮质缺血灌注情况，应用TIC测量TTP、WIS、PI、AUC，观察各参数的变化并分析与病理改变的相关性，研究表明TTP和WIS是能动态反映肾皮质灌注的敏感指标；而PI和AUC不能真实反映肾皮质的血流量，对判断肾组织的血流动力学的改变有一定的研究价值，不建议两者作为肾皮质血流灌注的定量指标。胡经纬等[29]将雄性SD大鼠随机分为假手术组、轻度失血性休克组、中度失血性休克组、重度失血性休克组，造模后应用超声造影技术评价不同程度失血性休克大鼠肾皮质血流灌注变化，获取各组峰值浓度（Peak）、TTP、AUC及MTT，并进行肾功能检查，分析统计超声各参数与血肌酐的相关性，得出TTP、AUC、MTT与肾功能呈正相关，并可作为评估肾皮质血流灌注状态的敏感指标，而Peak为瞬间指标，不能很好的反映肾皮质血流灌注变化。多数研究都是基于示踪剂稀释原理，然后应用TIC得出各参数来定量评估实质脏器血流灌注，通过数学语言表达的血流灌注情况具有准确性及敏感性，但各参数在量化阶段的特异性需要深入研究。

5 展望

总之，膜性肾病是慢性肾病的常见病因之一，对膜性肾病进行早期诊断、早期干预，可延缓慢性肾病的病程进展，降低尿毒症的发病率，对改善膜性肾病患者的病情预后意义重大。由于评估肾脏组织血流微循环灌注情况可间接了解早期肾脏受损情况，因此其血流灌注状态评估是目前国内外学者研究的热点。随着超声造影技术的发展，目前所应用的造影剂可由呼吸道经肺脏完全排出体外，因此无任何肝肾毒性，通过外周静脉注射后，可明显增强肾皮质内微小血管的血流显示[30-31]，因此可对肾皮质血流微循环灌注状态给予准确客观的评价，从而为膜性肾病的早期诊断、早期干预奠定基础。在造影过程中获取的诸多参数还可以实现对肾皮质血流灌注状态的定量评价，为进一步分析膜性肾病的诊断、病情进展程度及随访观察等提供更多的依据。但是，超声造影技术应用于膜性肾病尚缺乏大量的临床研究，缺乏统一的操作标准和指南，ROI的选择标准以及各项超声造影参数的特异性也需进一步验证。此外，未来靶向超声载药超声造影剂的研制可能为膜性肾病的药物与基因治疗带来广阔的应用前景。今后超声造影应用于膜性肾病可倾向于分析肾脏化验指标与肾皮质血流灌注定量参数的相关性，且需注重临床研究，为临床医师诊治方面提供新思路、新方法。

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超声造影评估膜性肾病肾皮质血流灌注状态的研究进展