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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌术后辅助放射治疗显著降低了患者的局部复发率和死亡率[1-2]，是标准治疗的一部分。随着放射治疗设备的不断发展，多种放射治疗技术应用于乳腺癌的放射治疗中，提高了乳腺癌的放射治疗疗效。对于左侧乳腺癌的患者，特别是改良根治术后行胸壁、内乳和锁骨上淋巴结区放射治疗的患者，由于心脏内乳淋巴结区和胸壁接近，放射治疗期间部分心脏经常接受较大剂量，研究报告表明放射治疗在提高乳腺癌局部控制率的同时可能增加心脏放射损伤（尤其是缺血性心脏疾病）的危险[3-4]，从而影响患者的长期生存率和生活质量，因此好的放射治疗技术应保证靶区剂量足够的同时进一步降低正常器官的受量[5]。左乳癌改良根治术后胸壁、内乳及锁骨上淋巴结放射治疗实践中三维适形放射治疗（Three-dimensional Conformal Radiation Therapy，3DCRT）+elec、3DCRT、调强放射治疗（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）和VMAT几种放疗技术都在使用。本研究通过比较这几种技术在左侧乳腺癌改良根治术后胸壁、内乳和锁骨上淋巴结区放射治疗的剂量学特点，为医学物理师在放射治疗计划设计中采用何种技术提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例与设备选择

选取江苏省肿瘤医院2019年2月至5月左侧乳腺癌改良根治术及Ⅰ、Ⅱ级腋窝淋巴结清扫术后需要行辅助放疗的10例女性患者为研究对象，所有患者未行乳房重建术，且取得患者的知情同意。放疗范围均包括胸壁、锁骨上淋巴结区和内乳区。设备为科莱瑞迪乳腺托架、德国Siemens Somatom Definition AS CT模拟定位机、瑞典Elekta Monaco5.1治疗计划系统，Elekta全数字化加速器Versa HD。

1.2 方法

所有患者采用科莱瑞迪乳腺托架以及发泡模进行固定，仰卧位，双手上举（大于或等于90°），使得胸壁与床平行。在Siemens Somatom Definition AS CT模拟定位机上进行平静呼吸状态下的定位CT扫描，扫描范围为颈1（C1）至腰4（L4），扫描层厚为5 mm。将定位图像发送至Elekta Monaco 5.1治疗计划系统，由主任医师参考肿瘤放射治疗协作组织（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）勾画指南进行靶区及正常器官的勾画。其中靶区包括胸壁（CTV_CW）、锁骨上淋巴结区（CTV_CNs）和内乳淋巴结区（CTV_IMNs）。胸壁（CTV_CW）内界一般到胸肋关节，锁骨上淋巴结区（CTV_CNs）包括锁骨上淋巴引流区和腋窝淋巴引流区，内乳淋巴结区（CTV_IMNs）定义为第1到第3肋间以内乳血管为中心，左右各旁开1 cm的扁平区域，后界至胸膜，前界超过内乳血管。勾画的正常器官包括左肺、右肺、甲状腺、心脏、左冠状动脉前支区域和右侧乳腺。

1.2.2 计划的设计

靶区的处方剂量均为50 Gy（2 Gy×25 f）。物理师在Elekta Monaco5.1计划系统中进行3DCRT+elec模拟计划、IMRT和VMAT计划设计。3DCRT+elec计划采用26 Gy的X线照射后再采用24 Gy的电子线照射，26 Gy的X线照射为0°的锁骨上野与胸壁+内乳野的切线对穿野照射，为降低接野处的冷热点，等中心点设置在胸壁CTV_CW和锁骨上淋巴结区CTV_CNs的相接部位，使得锁骨上野与胸壁+内乳野的切线对穿野照射均为半束照射。24 Gy的电子线照射 CTV_CW 拆分为 CTV_CW1和 CTV_CW2，CTV_CW1为垂直于胸壁的电子束，CTV_CW2与CTV_CW1存在20°～40°的夹角，根据深度选取6～10 MeV的射线能量，CTV_CNs和CTV_IMNs均为垂直的电子束，能量根据深度选取8～12 MeV的射线能量。IMRT 的计划设计采用 300°、310°、330°、0、30°、120°、130°的七野调强计划设计，其中对 330°、0°和 30°进行锁野，只照射锁骨上区域CTV_CNs。VMAT计划设计分为两种布野方式：第一种为 VMATpart：300°～350°和 95°～135°的两个弧段旋转容积调强计划，第二种为VMATcont：135°～300°的连续弧段旋转容积调强计划。对于调强计划处方剂量50 Gy分25次，要求95%的PTV(计划靶区)体积达到100%的处方剂量。危及器官剂量限制包括左侧肺V5<65%、V20<35%；右侧肺 V5<50%、V20<10%；心脏V30<10%、Dmean<15 Gy；脊髓V40<1%；其他如气管、食管Dmax<50 Gy、甲状腺Dmean<30 Gy、右侧乳腺Dmean<7 Gy；患侧肱骨头等组织应尽可能避开照射野。计划设计完成后进行统计分析。

1.3 数据分析

评估的数据包括CTV的适形指数（Conformal Index，CI）[6-7]、均匀性指数（Heterogeneity Index，HI）、最大剂量（Dmax）、最小剂量（Dmin）、平均剂量（Dmean）；肺的 V5、V10、V20、Dmean；心脏和左冠状动脉前支区域的 Dmean、V30、V40；右乳和甲状腺的Dmean。CI的计算公式见式(1)。

其中Vt,ref为参考等剂量线面包绕的靶区体积，Vt为靶区体积，Vref为参考等剂量线面所包绕的所有区域的体积。CI值的范围是0～1，取值越接近于1，适形度越好。HI的计算公式见式(2)。

D5指在DVH图上5%的靶体积对应的剂量，D95指在DVH图上95%的靶体积对应的剂量。

1.4 统计学方法

采用OriginPro 9.1对数据处理进行箱式图分析，采用取Anova中的Tukey分析方法[8-10]，比较组间的差异性，P<0.05显示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤剂量

CTV_CNs的剂量对比如图1所示，从a图中可以看出，针对锁骨上淋巴结区CTV_CNs的肿瘤剂量，3DCRT+elec的计划Dmax明显高于其他技术，b图中Dmin明显低于其他技术，c图中的平均剂量明显低于其他技术。说明3DCRT技术存在明显的冷热点问题，并且欠量。

针对各个CTV的剂量数据，采用Anova进行分析评估，评估的 CTV 数据包括 CI、HI、Dmax、Dmin和 Dmean，具体数据如表1所示。

在表1中可以看出，对于CTV_CW、CTV_CNs和CTV_IMNs，3DCRT+elec技术的Dmin和Dmax均与其他三种技术间存在明显差异。均匀性HI也明显差于其它几种技术。VMATcont靶区的均匀性和适形度在几种技术中表现最好。

2.2 正常组织剂量对比

左侧肺不同体积剂量图如图2所示，在a图中可以看出VMATcont的V5较VMATpart低，b图和c图中显示VMATcont的V20和平均剂量均较低。结果表明，VMATcont在左肺的保护中有一定的剂量学优势，IMRT与VMATpart的剂量学结果相似。

图 3a为心脏的平均剂量随着 3DCRT+elec、IMRT、VMATpart和VMATcont技术，平均剂量逐渐增高；3b为左冠状动脉前支区域靠近靶区，VMATcont对于左冠状动脉前支区域有无论是V30、V40还是平均剂量均有剂量学优势。另外3DCRT+elec的技术在左冠状动脉前支区域的保护也有一定的优势；3c右肺的平均剂量平均剂量随着3DCRT+elec、IMRT、VMATpart和VMATcont技术的改变逐渐增高；3d为右乳的平均剂量随着 3DCRT+elec、IMRT、VMATpart和 VMATcont技术的改变逐渐增高。

综合来看3DCRT+elec的照射方式，在除了左冠状动脉前支的平均剂量高于VMATcont外，其余危及器官的平均剂量均低于其他三种照射方式，在保护危及器官上有一定的优势。相反VMATcont除了左冠状动脉前支剂量低，其余危及器官的平均剂量均高于其他三种计划。

采用Anova分析评估的正常组织数据有肺的V5、V10、V20、Dmean；心脏和左冠状动脉前支区域的 Dmean、V30、V40；右乳和甲状腺的Dmean，见表2。

在表2中可以看出，3DCRT+elec和VMATcont在OAR的保护上各有一定的优势。3DCRT+elec对于心脏、右肺和右乳Dmean低于其他三种方式。而VMATcont在左肺V20、心脏的V40和左冠状动脉前支区域Dmean、V40等参数上较其他技术有优势，但是在心脏、右肺和右乳的平均剂量比较高。

3 讨论

目前的放射治疗技术有二维放射治疗、3DCRT、IMRT和旋转容积IMRT等。乳腺癌的放射治疗由于其位置的特殊性，在临床实践中多种技术并存。与保乳术后放射治疗的靶区相比，改良根治术后的乳腺癌患者放射治疗范围除了包括患侧胸壁外，通常还需要照射锁骨上区和内乳区[11-12]；靶区范围扩大，照射到的正常组织范围不可避免的增加，从而增加了物理师设计计划的难度。3DCRT和IMRT技术已在中国实施；Balaji等[13]早期的研究表明，与3DCRT相比，IMRT可以改善照射乳房内的剂量均匀性，增加心脏和患侧肺的保护，但是会增加健侧肺及乳腺的受照剂量，本研究中3DCRT+elec混合照射的方式靶区覆盖率和均匀性较差，但对正常组织的保护是优于调强计划的，这与Popescu等[14]的研究结果存在差异，分析原因在于本研究采用了X线加电子线混合照射的方式，其对正常器官的保护是好于全程X线3DCRT技术的。随着技术的发展，VMAT技术在乳腺癌的放射治疗中也得到了应用，Popescu等[14]在后期的研究认为VMAT在乳腺癌的放疗中实现了类似IMRT的靶区覆盖，并且危及器官的受量未出现明显增加，治疗时间上更短，有一定的优势；但是Badakhshi等[15]认为VMAT在风险器官的剂量分布方面不如IMRT和3DCRT，特别是在低剂量水平，因此与IMRT或常规放疗相比，VMAT不推荐用于乳腺癌治疗。本研究中将VMAT计划设计了VMATpart和VMATcont两种方式，发现对于改良根治术后实施放疗的患者，VMATpart与IMRT的剂量分布相似，健侧肺和健侧乳腺的剂量较低；VMATcont的剂量分布与Badakhshi[15]和Xu等[10]的研究结果相似，正常器官的低剂量水平增加，例如通常位于左乳癌射野外的右肺和右乳等器官的平均剂量均高于其他几种技术，但是左肺的平均剂量、V10、V20和左冠状动脉前支区域的平均剂量明显降低，心脏的高剂量区域的体积也较少。

Taylor等[3]的研究早期乳腺癌的放射治疗可降低乳腺癌死亡率，但会增加其他死亡率，主要来自心脏病和肺癌。照射左侧乳腺癌的平均心脏剂量可以是右侧乳腺癌的两倍或三倍。乳腺癌的切线野照射会显著影响几十年后右肺或左肺癌、心脏病引发的死亡率。综合起来看乳腺癌的放射治疗应尽量避免心脏、左冠状动脉前支和肺的照射[16-19]，降低心脏病和肺癌等潜在危害，在这点看来3DCRT+elce和VMATcont的照射方式似乎在左乳癌改良根治术后的放射治疗中在保护心脏和左肺上分别有一定的优势，但是传统的3DCRT+elec的靶区存在欠量，均匀性和适形度较差，放疗实践中还存在接野的问题，因此采用3DCRT+elec的照射方式时需要慎重考虑。目前先进的VMATcont的治疗方式由于能保证靶区剂量足量、患侧肺V5在剂量限值要求之内，并降低左冠状动脉、心脏和患侧肺的高剂量体积，可能是一种值得推荐的治疗方式，但此技术会增加健侧肺、乳腺和心脏的平均剂量，实际使用中应进一步与临床医生探讨，物理师可设计多种计划，根据实际临床需求进行合理的选择，提高放疗效果的同时降低放疗毒性。

4 结论

左乳癌改良根治术后胸壁、内乳及锁骨上淋巴结放疗难度大，通过制定 3DCRT+elec、IMRT、VMATpart和 VMATcont四种放射治疗计划的比较分析认为3DCRT+elec技术靶区剂量差但对正常器官保护好，VMATcont在保证靶区剂量的同时可降低左冠状动脉前支、心脏和左肺的高剂量体积，对降低乳腺癌放疗毒性具有潜在优势。不同放疗技术间靶区和危及器官的剂量学差异较大，在临床实践中物理师可制定多种放疗技术的计划，根据实际临床需要进行选择，实现个性化的精准放疗。

[1]Speers C,Pierce LJ.Postoperative radiotherapy after breast-conserving surgery for early-stage breast cancer:a review[J].JAMA Oncol,2016,2(8):1075-1082.

[2]荣庆林,王淑莲,唐玉.局部晚期乳腺癌新辅助化疗和改良根治术后放疗价值分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2017,26(8):884-891.

[3]Taylor C,Correa C,Duane F K,et al.Estimating the risks of breast cancer radiotherapy:evidence from modern radiation doses to the lungs and heart and from previous randomized trials[J].J Clin Oncol,2017,35(15):1641.

[4]Taylor CW,Wang Z,Macaulay E,et al.Exposure of the heart in breast cancer radiation therapy:a systematic review of heart doses published during 2003 to 2013[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,93(4):845-853.

[5]何侠.亨迪放射治疗物理学[M].天津:天津科技翻译出版社,2018.

[6]Virén T,Heikkil? J,Myllyoja K,et al.Tangential volumetric modulated arc therapy technique for left-sided breast cancer radiotherapy[J].Radiat Oncol,2015,10:79.

[7]柏晗,侯宇,李文辉,等.早期乳腺癌保乳术后全乳腺放射治疗cVMAT和fIMRT物理计划的剂量比较和分析[J].生物医学工程与临床,2017,(6):619-623.

[8]Nagai A,Shibamoto Y,Yoshida M,et al.Intensity-modulated radiotherapy using two static ports of tomotherapy for breast cancer after conservative surgery:dosimetric comparison with other treatment methods and 3-year clinical results[J].J Radiat Res,2017,58(4):529-536.

[9]McHugh ML.Multiple comparison analysis testing in ANOVA[J].Biochemia Med(Zagreb),2011,21(3):203-209.

[10]Xu Y,Wang J,Hu Z,et al.Locoregional irradiation including internal mammary nodal region for left-sided breast cancer after breast conserving surgery: dosimetric evaluation of 4techniques[J].Med Dosim,2019,44(4):e13-e18.

[11]Poortmans PM,Collette S,Kirkove C,et al.Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer[J].N Engl J Med,2015,373(4):317-327.

[12]陈剑,马金利,张盛箭.局部晚期和复发性乳腺癌患者区域淋巴结转移分布特点及靶区勾画意义[J].中华放射肿瘤学杂志,2011,20(2):123-127.

[13]Balaji K,Subramanian B,Yadav P,et al.Radiation therapy for breast cancer:literature review[J].Med Dosim,2016,41(3):253-257.

[14]Popescu CC,Olivotto IA,Beckham WA,et al.Volumetric modulated arc therapy improves dosimetry and reduces treatment time compared to conventional intensity modulated radiotherapy for locoregional radiotherapy of left sided breast cancer and internal mammary nodes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(1):287-295.

[15]Badakhshi H,Kaul D,Nadobny J,et al.Image-guided volumetric modulated arc therapy for breast cancer:a feasibility study and plan comparison with three-dimensional conformal and intensity-modulated radiotherapy[J].Br J Radiol,2013,86(1032):5-15.

[16]Jeulink M,Dahele M,Meijnen P,et al.Is there a preferred IMRT technique for left-breast irradiation[J].J Appl Clin Med Phys,2015,16(3):5266.

[17]李夏东,邓清华,马胜林.心脏正对射野(弧)对乳腺癌根治术后放疗剂量学风险和收益分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2015,24(1):65-69.

[18]李奥博,公威,张宏家,等.急性心肌梗死后心脏破裂治疗的研究进展[J].中国医药杂志,2017,12(12):1904-1907

[19]Wennstig A,Garmo H,Isacsson U,et al.The relationship between radiation doses to coronary arteries and location of coronary stenosis requiring intervention in breast cancer survivors[J].Radiat Oncol,2019,14(40):1-11.

左乳癌改良根治术后放疗中不同照射技术的剂量学研究

引言