住友F300E-2自动合成18F-FDG及质量控制

廖光星,何正中,李宁,杨鸿宇,肖国有,罗煜,姚忠强,李党生

广西医科大学附属肿瘤医院 核医学科,广西 南宁 530021

[摘 要] 目的 分析安装和使用正电子药物合成器(F300E-2)的稳定性和实用性。方法 基于F300E-2合成器及其制备工艺流程,进行18F-FDG合成产量和质量测试及其质量控制。结果 所有合成批次18F-FDG合成产率值分布于42.80%~64.60%,其中91.01%批次合成产率超过55%,50.56%批次合成产率超过60%。质量控制结果为所有批次18F-FDG均为无色澄明水溶液,pH=6.7~7.0,放射性化学纯度大于98%。利用线性拟合法、指数拟合法计算某批次样品放射性核素半衰期数值分别为109.652 min和112.135 min。结论 新F300E-2合成器合成产率高、性能稳定、实用性较强,产品各项质量控制指标均符合药典规定。

[关键词] 18F-FDG;核医学;正电子放射性药物;核纯度;PET/CT

引言

18F-FDG 是目前应用最广泛的正电子放射性药物,是一种广泛应用于肿瘤研究和临床诊断的快捷灵敏的方法[1-8]。随着核医学的迅猛发展,正电子药物需求增加,正电子药物合成器目前广泛应用于药物生产企业和医疗机构。在国内,制备18F-FDG 所使用合成器主要有德国西门子、美国GE、国产合成器及日本住友的合成器(F300E 系列)等[9-16]。目前,国内关于F300E 系列合成器的研究报道比较少。本研究基于新安装的两批次合成18F-FDG 升级版合成器F300E-2,主要介绍F300E-2 的18F-FDG 制备流程及分析18F-FDG 产品质量控制结果,评价新仪器F300E-2 安装使用4 个月来设备性能的稳定性,并对F300E-2 全自动合成系统在合成18F-FDG 过程中所受的影响因素进行分析讨论,提高合成器合成效率。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器设备

医用回旋加速器(HM-10HC, 日本住友重机械工程株式会社),18F-FDG 合成器系统(F300E-2,日本住友重机械工程株式会社),活度计(CRC-25R,美国CAPINTEC),薄层扫描仪(TLC,Bio scan 公司,Mini-Scan),数字pH计(HI 系列,哈纳)。

1.1.2 试剂准备

重氧水(18O-H2O,上海重工),合成18F-FDG 专用套药试剂(东诚安迪科医药),色谱级乙腈(美国SIGMA 公司),硅胶板(德国默克)。

1.2 18F-FDG的制备

1.2.1 F300E-2准备

F300E-2 模块采用密闭式反应瓶,模块内部所有管线被固定在一块聚乙烯板上,使用卡套进行合成。卡套按厂家建议规定可以使用10 次,除安装新卡套外,每次合成前都要对卡套及反应管进行清洗和干燥,整个过程自动完成。F300E-2 合成模块在合成前要先进行自检,主要是检测合成管路是否畅通、是否有泄漏,纯化柱畅通和泄漏情况,加热和冷却装置及真空泵工作状态是否良好,确保合成前模块良好的工作状态。整个过程需要18 min。

1.2.2 18F-FDG的制备

采用住友HM-10HC 回旋加速器生产18F-,并回收于F300E-2 合成器的靶水回收瓶中,如图1 所示。靶水收集结束后,通过QMA 柱捕获18F-,这时合成器内置放射性探头RI1 可以估测18F-的活度,即电脑工作站生产记录Input F 值。捕获结束后,开始18F-FDG 合成,制备全过程共需29 min。

(1)18F-的洗脱和除水。用0.9 mL 的K2.2.2/K2CO3 溶液将吸附在QMA 柱上的18F-淋洗至反应瓶,另一个放射性探头RI2 会定性监测洗脱到反应瓶中的18F-的活度。继续向反应瓶中加入0.3 mL 无水乙腈,冲洗V2-V13-反应瓶段管线残留水分,采用一步干燥法将反应瓶加热蒸干。

(2)三氟甘露糖的氟化反应。加入前体(三氟甘露糖20 mg 溶解于1.8 mL 无水乙腈)至反应瓶,在100℃、300 s 下进行亲核反应生成中间体1、3、4、6-四-O-乙酰基-2-18F-β-D-葡萄糖18F-FDG-(OAc)4;再次加热并启动真空泵,除去反应体系中的乙腈。

(3)18F-FDG-(OAc)4 的水解。加入0.3 M NaOH 3 mL至反应瓶水解18F-FDG-(OAc)4,去除乙酰保护基团,生成最终产物18F-FDG 和一些杂质的混合物。

(4)18F-FDG 的纯化。水解完成后,得到18F-FDG 溶液按下列顺序进行纯化,水解产品依次通过IC-H 柱、PS-2柱及Al2O3 柱,再用5 mL 水冲洗,最终产品过0.22 μm 无菌滤膜后进入无菌收集瓶。

1.3 18F-DG质量控制

根据最新药典2015 年版[17]相关规定,18F-FDG 注射液为无色澄明水溶液,放射性浓度不低于370 MBq/mL,pH值为5.0~8.0;核素纯度可由γ 能谱仪或半衰期测定法测定,γ 能谱图中主要光子的能量应为0.511 MeV 和可能会有的合成峰1.022 MeV,其半衰期测定值应在105~115 min 范围内。放射化学纯度遵照薄层色谱法(通则0502)试验,吸取本品适量,点于硅胶G 薄层板上,以乙腈:水(95:5)为展开剂展开后晾干,用适宜的放射性检测器测定放射性分布,其Rf 值为0.4~0.6,其放射化学纯度应不低于90%。其他检测指标如K2.2.2(氨基聚醚)、细菌内毒素、残留溶剂和无菌检测必须符合药典相关测试法则规定。

2 结果

图1 F300E-2合成18F-FDG示意图

新安装住友18F-FDG 专用两批次合成器F300E-2 通过连续4 个月的18F-FDG 的合成测试共89 次,全自动合成成功率100%,合成18F-FDG 产率为42.80%~64.60%,其中91.01%批次合成产率超过55%,50.56%批次合成产率超过60%,合成效率较高。选取合成测试的前4 个F300E-2专用卡套的合成产率随使用次数的变化情况数据(图2),卡套安装后第1 次合成产率普遍偏低,主要原因为卡套刚刚安装时,由于卡套管线与合成器的接口刚刚对接,没有经过放射性药物合成热实验,整个合成系统稳定较差;从第2 次合成开始合成产率普遍较高,但随着卡套使用次数的增加18F-FDG 产率有下降趋势,使用次数超过10 次后产率数值波动较大,主要原因为卡套使用次数增多导致管线和反应瓶清洁度降低,固体杂质增多,且与电子阀门长期接触的管线容易受到破坏、泄气或者堵塞,从而影响产率或者合成失败,厂家建议卡套使用次数不应超过10 次。

图2 F300E-2专用卡套合成产率随使用次数变化情况

从合成后产品的质量控制结果可知,合成出来的18F-FDG注射液为无色透明澄清水溶液,药物体积为7 mL,浓度大于57 mCi/mL,pH 值范围:6.7~7.0。连续三批18F-FDG 无菌样品检测结果均符合药典标准规定,其中乙腈残留分别为0.011%、0.009%、0.010%;乙醇残留2 个样品均为0.01%,1 个样品未检出;丙酮未检出。

使 用 薄 层 扫 描 仪(TLC, 型 号:Mini-Scan) 对18F-FDG 放射化学纯度进行检测。某批次测定结果如图3所示,图3 中保留时间在0.458 min 处为18F-FDG 放射性峰,经过软件计算该批次18F-FDG 放射化学纯度为98.89%,主要杂质为游离的18F-,如图3 中保留时间在0.120 min 处的放射性杂质峰。经过89 次批次检测,各批次18F-FDG 放射化学纯度均大于98%。

通过活度计测试计算各批次18F-FDG 的放射隆核素半衰期,与其理论半衰期比较,从而评价其放射性核素纯度。半衰期计算公式为T1/2=ln(2)/λ,其中λ 为衰变常数,利用半衰期测定法计算得各批次18F-FDG 的放射隆核素半衰期数值分布于108~113 min 范围内。某批次测试结果如图4 所示,其中图4a 为指数拟合法计算得半衰期T1/2=112.135 min;图4b 为线性拟合法计算得半衰期T1/2=109.652 min。经过多次测试计算可知,线性拟合法计算半衰期所得值低于指数拟合法,且线性拟合法计算值更接近18F 理论半衰期109.77 min。

图3 18F-FDG放射化学纯度测试结果(2018.11.18)

图4 18F-FDG放射性核素纯度测试结果(2018.11.15)

注:a. 指数拟合法:y=15.0217×exp(-x/161.811)-0.23554;b. 线性拟合法:y=-0.00632x+2.69455。

3 讨论

住友18F-FDG 专用两批次全自动合成器F300E-2,主要特点在于每批次合成前先进行模块自检,通过自检可及时发现合成管路是否畅通、是否有泄漏、纯化柱是否畅通和泄漏、加热和冷却装置及真空泵工作状态是否良好等问题,保证合成前及时发现和解决问题,减少损失。F300E-2合成器一次可以安装2 批试剂套药和2 根纯化柱,通过外接控制器点击切换选择批次,不需打开模块箱即可合成两批18F-FDG,减少工作人员剂量照射量。整个合成过程为全自动模式,操作人员无法对合成进行干扰,符合操作规范生产要求。F300E-2 合成器的制备环境是全密封、无菌过程,合成试剂套药、稀释用灭菌注射用水等均由试剂厂家提供,试剂安装操作方便且套药内试剂不易与外界接触,保证生产用试剂的无菌状态。然而,F300E-2 合成器的自检、合成时间较长,导致前期准备时间增加,工作人员则需更早到岗做准备;合成时间较长导致衰变损失部分18F,从而使18F-FDG 产率降低。

本文基于F300E-2 合成器及其制备工艺流程,每天生产二批次,所有合成批次18F-FDG 合成产率值分布于42.80%~64.60%,其中91.01%批次合成产率超过55%,50.56%批次合成产率超过60%;进行18F-FDG 合成产量和质量测试及其质量控制,结果为所有批次18F-FDG 均符合设备设计及质量控制要求。但在使用过程中出现的问题,分析其原因:① 在F300E-2 自检中,如果合成器的门和卡套压合不好,容易出现V3、V9 泄露报警和V1、V6 泄露报警,同时QMA 和纯化柱安装不好,接口松动,也容易导致泄露报警,出现报警时,需开门重新安装卡套,检查卡套是否安放好及柱子接口有无松动等;② 在合成制备过程中,如果压缩空气压力不足或者卡套安装时,反应管没有充分插入底部加热套内,容易出现氟化时低压报警,合成失败的几率很大,反应管内有少量水及除水不完全,或者反应管内有固体杂质或清洗不好易导致氟化高压报警,18F-FDG产率降低;③ 有意或无意触碰了电脑界面上的强制停止按钮,再次点击可复位按钮,但是在合成18F-FDG 过程中点击强制停止按钮,复位后合成操作无法继续,当前批次合成必然失败,厂家提示启动合成程序后,鼠标建议放置于不易触碰的地方;④ 控制器电源中断、网线接口中断和设备本身问题导致的通信故障也是影响18F-FDG 合成的因素之一。在药物生产过程中,必须做到认真检查、规范操作和注意合成过程细节,才能尽可能提高合成药物的成功率和高产率。

4 结论

住友18F-FDG 专用两批次全自动合成器F300E-2 合成18F-FDG 产率高,合成器性能稳定。F300E-2 1 次安装试剂套药,不需要打开热室即可合成两批18F-FDG,减少工作人员剂量照射量,满足1 天生产两次药物的要求,实用性较强。所生产的18F-FDG 注射液质量控制指标均符合2015年药典的规定,连续三批无菌样品检测均达到标准要求,目前已经常规应用于PET/CT 检查并获得良好社会效益。

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Automatic Synthesis and Quality Control of 18F-FDG Using SUMITOMO F300E-2

LIAO Guangxing, HE Zhengzhong, LI Ning, YANG Hongyu, XIAO Guoyou, LUO Yu, YAO Zhongqiang, LI Dangsheng
Department of Nuclear Medicine, The Affi liated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning Guangxi 530021, China

Abstract: Objective To analyze the stability and practicability of positron medicine synthesizer (F300E-2) during installation and use processes. Methods Based on F300E-2 synthesizer and its synthesis technology, the synthetic yield and quality testing of 18F-FDG were carried out, and quality control of 18F-FDG was performed. Results Synthetic yield of 18F-FDG samples distributed mainly in 42.80%~64.60%, among which 91.01% samples' synthetic yield over 55%, and 50.56% samples' synthetic yield over 60%. The quality control results showed that all batches of 18F-FDG samples were colorless transparent solution, with pH=6.7~7.0 and radiochemical purity more than 98%. The radionuclide half-life were 109.652 min and 112.135 min by linear fi tting method and exponential fi tting method. Conclusion F300E-2 synthesizer has the advantages of high yield, stable performance and strong practicability, and all the quality control indexes of its synthetic products are in line with standards of pharmacopoeia.

Key words: 18F-FDG; nuclear medicine; positron radiopharmaceuticals; nuclear purity; PET/CT

收稿日期:2019-01-09

修回日期:2019-01-25

基金项目:广西医药卫生自筹经费计划课题(Z20190632;Z20190595;Z20190559;Z20170436;Z2016472);广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目(S201633)。

通信作者:李党生,副主任医师,主要研究方向为PET/CT、SPECT/CT影像诊断及核素治疗。

通信作者邮箱:598125375@qq.com

[中图分类号] R318.6; R445.5

[文献标识码] A

doi:10.3969/j.issn.1674-1633.2019.09.011

[文章编号] 1674-1633(2019)09-0045-04