心脏起搏器技术的研究进展综述
引言
1930年，美国Hyman医生发明了世界上首台脉冲发生器，这台由发条驱动、摩擦生电的脉冲发生器重达7.2 kg，只有简单的频率调节功能，是现代起搏器的雏形。心脏起搏器作为临床医学和电子工程技术相互影响、交叉渗透、共同协作而发展的产物[1]，随着医学技术、电子技术、材料与能源技术的不断发展，其功能也不断得到改进和完善，至今心脏起搏器已经历了五个阶段：第一代固定频率起搏器，第二代按需式起搏器，第三代生理性起搏器、第四代自动化起搏器以及近几年研制的数码型起搏器[2-3]。现今的起搏器功能更全面、性能更高、质量和体积更小，已成为治疗心动过缓、病窦综合征和房室传导阻滞等心脏病独具功效的高精技术仪器。为方便从事心脏起搏的医护人员和研究人员相互交流，1974年国际心脏病对策社团的一个联合专门委员会制定了一个3位字母的起搏器代码，用来表明起搏器的工作方式和功能，该代码后又经过多次修改，扩充为5位字母代码[4]，即目前通用的NBG起搏器标识码，如表1所示。
1 心脏起搏器发展历程
在第一代固定频率起搏器发明之前，已有许多医生和科学家围绕心脏做了大量研究，为后来心脏起搏器的发明提供了理论和临床依据。1580年Mercuriale首次提出晕厥与脉搏过缓间的关系[5]；1775年，丹麦内科医生Abildgaard进行了电刺激对人体心脏作用的研究；1791年，意大利科学家Galvani在其专著中发表了对蛙肌肉和蛙心脏电现象的研究成果；1850年Hoffa与Ludwig的研究证实电流可以终止室颤；1928年澳大利亚的麻醉医生Lidwill与物理学家Booth合作设计了“起搏器”，用心室起搏成功地抢救了一名心脏骤停的新生儿[6]；1947年Sweet、1951年Gellagham和Bigelaw分别采用开胸和静脉导管电极刺激窦房结区域获得起搏成功[7]。直到1952年，哈佛大学医学院的Zoll医生使用人工心脏起搏技术挽救了两例房室传导阻滞和心脏停搏患者，人工心脏起搏技术才真正受到临床重视，Zoll医生也因此被尊称为“心脏起搏之父”。
表1 NBG起搏器标识码
代码位 1 2 3 4 5类目 起搏心腔 感知心腔 感知后反应方式 程控功能 抗心动过速字母代码含义 O-无 O-无 O-无 O-无 O-无V-心室 V-心室 T-触发 P-简单程控 P-起搏（抗快速心律失常）A-心房 A-心房 I-抑制 M-多项程控 S-电击D-双腔 D-双腔 D-双重（T+I） R-频率调节 D-双重（P+S）C-交流（遥测）
1958年瑞典Elmqvist工程师设计制造了世界首台以镍-镉电池做能源的埋藏式固定频率起搏器，从此起搏器技术步入了快速发展阶段。1960年Chardack工程师和Greatbatch医生研制了首例晶体管电路起搏器，并采用了锌-汞电池作为起搏器能源，此后十多年里锌-汞电池一直作为埋藏式起搏器能源[8]。1970年出现了以238Pu为核能源的核能起搏器，虽然使用寿命能达到20年以上，但因价格昂贵及核防护问题而未在临床上推广[8]。直到1971年Greatbatch工程师研制出锂电池，美国CPI公司于1972年首先采用，后完全取代锌-汞电池。
起搏器的功能方式也经历了由简单到完善的过程，早期的起搏器无感知功能，只能按固定频率发送起搏脉冲，有可能引起快速性室性心律失常。1963年Nathan首次采用P波同步起搏器（VAT方式），该种起搏方式可使心室率随心房率而改变，从而恢复心房的调节功能，并可避免房室逆传导，是生理性起搏的前奏。1966年Parsonnet首先在临床上应用R博抑制性心室按需起搏器（VVI方式），因安置方便、适应症广泛，很快成为临床常用的起搏器类型。为解决房室顺序起搏，1969年Berkovitz又研制出了房室顺序起搏器（DVI方式）。1977年Funke在上述模式基础上研制成房室全能型起搏器（DDD方式）[9]，至此双腔生理性起搏技术基本成熟。1980年，由Mirowski设计制造，用于防治心源性猝死的埋藏式自动心律转复除颤器首次用于临床。经过几十年不断改进，目前最先进的产品已发展为集抗心动过速起搏、电击复律除颤、抗心动过缓起搏等功能于一体的多功能高精度心脏起博与除颤仪器[4]。
2 当今起搏器的技术水平
心脏起搏器一般由电池、脉冲发生器以及起搏导线组成。目前起搏器电池大多采用锂系列电池，锂系列电池具有能量密度高、自放电小、反应过程中不产生气体等优点，非常适合作为起搏器能源。现今的脉冲发生器除了发送脉冲、感知、程控及遥测等功能，还有许多辅助电路，诸如滤波、高频限制、能量补偿、除颤保护、电压倍增、数据存储[10]等，极大地提升了起搏器的可靠性。起搏器的起搏导线也是心脏起搏系统的重要组成部分，由于起搏导线埋藏在体内，所以要求导线耐生物老化、抗腐蚀，与血液、组织相容性好，此外起搏导线兼有起搏刺激和检测的功能，所以要有良好的导电性[11]。起搏导线的电极需要在体液中化学性能稳定、心肌局部纤维化轻、极化阻抗小。目前起搏器导线外层绝缘材料主要是硅胶、聚氨酯、环氧树脂等[12]，导线电极常用的是高纯度电解炭（玻璃炭）电极、激素缓释电极、多孔电极等。
生理性起搏要求起搏器对心脏的刺激效果最大程度接近心脏的正常生理状态，从严格意义上讲，目前所有的人工心脏起搏均是非生理性的，非生理性起搏严重者可发生“起搏综合征”。对于窦房结功能障碍伴变时性功能不全的患者，如果植入不带频率自适应功能的普通起搏器，他们的心率和心输出量无法跟随身体代谢情况的变化而变化，而起搏器的频率自适应功能能够很好地解决这个问题[13]，所以生理性起搏一直是临床医师和起搏器设计工程师关注和追求的目标[14]。生理性起搏包括房室顺序起搏、频率适应性起搏以及频率适应性AV延迟等。世界首台频率应答起搏器于1982年问世，10年后具有较佳性能的双感知频率应答起搏器问世并应用于临床，目前临床使用的双传感器类型一般为体动+QT间期和体动+每分钟通气量两种，其优点是能增加对生理需要的感知灵敏度和反应速度，并能约束过度感知和伪感知，使起搏器频率调节更能接近实际生理需要[15]，显著改善患者的运动耐量，提高他们的生活质量。
随着各项技术的发展，目前的起搏器基本实现了小、轻、薄、多功能和高可靠性等要求，现今的埋植型单腔脉冲发生器仅重20～30 g，有些婴儿患者使用的仅十几克，面积小于一般的火柴盒，厚度仅为4～6 mm。由于微电子技术的应用，充分体现了程控与遥测功能的实用性，大大提高了各项基本参数的性能，包括脉冲频率、电压和脉宽、感知灵敏度、不应期等，此外双腔起搏器、抗心动过速起搏器、频率适应性起搏器和ICD等还有各自特有的功能参数，如心室后心房不应期、频率上限、频率下限、空白期等[4]，以单腔起搏器为例，如果充分利用起搏器的程控功能可使寿限超过10年。同年美敦力在欧洲上市了首个MRI兼容性起搏器系统—Enrhythm MRI起搏系统，全球每年大约有几十万患者植入心脏起搏器，而他们当中约2/3的人可以从MRI扫描中获益[16]，这标志着心脏起搏器设计在满足患者日益复杂的医疗需求上又迈出一大步。
3 未来起搏器的发展方向
当今的起搏器技术水平已经发展到了相当完满的阶段，各类型起搏器的功能和性能已经能极大地满足患者需求，但科技的进步是无止尽的，目前已有许多公司和研究机构开始研究新型起搏器。新型起搏器的研究可分为两种，第一种是对传统起搏器的改进，第二种是研究心脏的生物起搏。对传统起搏器的改进有以下几种。
（1）研究新型电源，延长起搏器使用年限。如Dagdeviren等[17]科学家利用压电转换原理制造出了能从心脏、肺和膈肌的自然收缩和放松动作中采集和储存能量的设备，并在几种不同动物的模型中做了实验，下一步有望将该设备应用于心脏起搏器中，为起搏器提供足够的功率输出；Wieneke等[18]于2010年率先进行了电磁感应式充电起搏器的研究。此外还有生物燃料电池[19]、摩擦纳米发电机等[20]新型能源的起搏器正在研究当中。
（2）研究无导线起搏器。几十年来，心脏起搏的功能虽然有了巨大的发展，但导线加脉冲发生器的结构却基本未改变[21]，而该种结构容易引起起搏器并发症，此外心脏每天10万次左右的跳动也会对电极造成损伤，无电极导线起搏器仅有脉冲发生器而无电极导线，应用静脉系统将心脏起搏器固定在右心室内膜，进行单腔心室按需（VVI或VVIR）起搏,完全避免了电极导线带来的起搏综合征。因此无导线起搏器也是今后研究的热点之一。
（3）研究微型起搏器。起搏器体积越小，患者在植入时的创口越小，如美敦力公司2016年上市的Micra TPS，经导管起搏系统（Transcatheter Pacing System，TPS）[22]是一种小型化的单腔起搏系统 ，其体积不足常规心脏起搏器的十分之一[23]，只比一颗维生素胶囊略大，可以通过微创经皮输送至右心室。随着新设计、新技术、新材料和新工艺的应用，未来起搏器会设计得更加小巧。
自心脏起搏器发明以来，拯救了许多人的生命，但是心脏起搏器并不是毫无风险，即便以当今的起搏器技术，在长期临床应用过程中还是暴露出一些问题[24]，如伤口感染、仪器故障、起搏器或导线移位等问题。如果采用生物起搏方式，患者不需要在体内植入起搏器，可以避免上述问题的发生。生物起搏是一种全新的起博方式，是通过生物细胞技术和基因技术，构建安全有效的起搏细胞，使心脏恢复窦性激动及正常的传导系统传导，当前研究生物起搏的方式主要有：① 离子通道的基因起搏[25]；② 体细胞重编程的基因起搏[26-28]；③ 干细胞起搏[29-31]。
相对于第一种新型起搏器，第二种新型起搏器的研究难度更大，还有很长的路要走。可以预测，在未来十几年中电子起搏器仍占据主流地位，并继续得到改进和完善，但生物起搏具有更广阔的发展前景，尤其是生物工程技术正处于快速发展时期，生物起搏器更是值得期待。
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Review on the Development of Cardiac Pacemaker Technology