Article Info

《药品医疗器械飞行检查办法》（原国家食品药品监督管理总局令第14号）2015年9月1日起施行[1]。原国家食品药品监督管理总局2016年3月22日开始对医疗器械生产及经营企业进行飞行检查，并在总局网站向社会公布飞行检查报告。飞行检查的主要依据有《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂现场检查指导原则》《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械现场检查指导原则》《医疗器械生产质量管理规范附录植入医疗器械》《医疗器械生产质量管理规范附录植入医疗器械现场检查指导原则》《医疗器械生产企业质量体系考核办法》（原国家食品药品监督管理总局令第22号）等[2-9]。

1 被检查企业的基本情况

2016～2017年，原国家食品药品监督管理总局对全国范围内124家医疗器械生产企业进行了飞行检查。其中有26家企业在飞行检查之前就已经停止生产活动（具体原因有检查前企业向当地药监局提交了停产报告、企业搬迁、企业生产许可证和产品注册证注销、法院查封、车间改造停产等），在本文中后续就没有纳入统计分析。

98家有具体缺陷发现项目的医疗器械生产企业中有无菌医疗器械生产企业49家，植入性医疗器械生产企业22家，体外诊断试剂生产企业12家，其他类医疗器械生产企业15家，图1为被检查企业的类型分布。其中存在严重缺陷项停产整顿的有30家，达到了30.6%。

2 缺陷项目在不同类型企业中的分布

2.1 在无菌医疗器械生产企业中的分布

对49家无菌医疗器械生产企业的缺陷项目进行统计分析，出现次数前十的对应条款如表1所示，集中体现在文件记录、资源管理、生产管理、厂房设施和采购等方面。从缺陷项目的具体内容分析，无菌医疗器械生产企业的问题主要在于洁净区相关的管理、质量体系文件的形成、质量记录、生产过程的标识管理和原材料的质量控制。

2.2 在植入性医疗器械生产企业中的分布

对22家植入性医疗器械生产企业的缺陷项目进行统计分析，出现次数前十的对应条款如表2所示，集中体现在文件记录、资源管理、生产管理和质量控制等方面。从缺陷项目的具体内容分析，无菌医疗器械生产企业的问题主要在于洁净区相关的管理、质量体系文件的形成、质量记录、生产过程（尤其是末道清洗）的受控和工艺用水的质量控制。

2.3 在体外诊断试剂生产企业中的分布

对12家体外诊断试剂生产企业的缺陷项目进行统计分析，出现次数靠前的对应条款如表3所示，集中体现在设备、文件记录、厂房与设施和质量控制等方面。从缺陷项目的具体内容分析，体外诊断试剂生产企业的问题主要在于质量体系文件的形成、质量记录、生产设备的使用及状态管理、洁净度的保持及受控和工艺用水的质量控制。

2.4 在其他医疗器械生产企业中的分布

对15家其他医疗器械生产企业的缺陷项目进行统计分析，出现次数靠前的对应条款如表4所示，集中体现在厂房与设施、文件管理、设备、设计开发和质量控制等方面。从缺陷项目的具体内容分析，其他医疗器械生产企业的问题主要在于存储区域的管理、质量体系文件的形成、质量记录、生产设备的使用及状态管理、检验仪器设备的管理和产品检验。

3 讨论

综合表1、表2和表3中不同类型医疗器械生产企业的缺陷项目分析，资源管理、厂房与设施、生产管理、设备和文件与记录是发现问题最多的相关章节。结合发现项目的具体内容主要涉及洁净区的管理和维护、工艺用水系统的管理和检验、质量体系文件的有效使用和记录控制。

3.1 洁净区相关问题原因分析

医疗器械的生产首先要具备满足要求的基础设施和工作环境，对于无菌医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂产品而言，洁净室的硬件条件必不可少。从发现项目的具体内容来说，涉及压差控制、洁净区性能检测及监测、物料和人员进入洁净区的要求和洁净度的维护，都是洁净区的基础问题。这些基础问题的发生存在着一些共性的原因。

3.1.1 生产企业对洁净室的重视程度不够

有些企业在温度湿度项目上面没有进行有效的硬件投入，认为温度湿度对产品无影响就不重视。有些企业洁净室建造时间久远，存在日常维护保养不到位，其中高效过滤器更换不及时的情况，压差很容易不合格，而且在需要有压差的地方也没有安装压差表或者压差表不计量。没有建立有效程序管理人员及物料进入洁净区。

3.1.2 没有形成有效的洁净区内部管理要求

现行医疗器械法规、标准中对于洁净室的规定是以《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）的相关要求为主[10]，部分借鉴了《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）、《洁净室施工及验收规范》（GB 50591-2010）、《医药工业悬浮粒子测试方法》（GB/T16292-2010）、《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》（GB/T16293-2010）、《医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法》（GB/T16294-2010）等国家标准的相关要求。但是在这些标准中，有些内容是有明显不同的，需要生产企业结合自身实际情况（例如产品生产工艺、销售国家、客户的要求等）有选择的借鉴并建立洁净区内部管理细则。原国家食品药品监督管理总局2016年发布针对风险高的25种医疗器械生产环节风险清单和检查要点，2017年2月发布21种医疗器械生产环节风险清单和检查要点。其中部分产品的生产用洁净车间要求有动态尘埃粒子数据，已经和药品要求同步，部分产品的生产用洁净车间要求有浮游菌检测，部分产品生产用洁净车间面积应与人数、生产工序、生产规模相适应。3.1.3 实验室布局及硬件要求变化快，企业未及时改造

从2011年开始，原国家食品药品监督管理总局规定医疗器械生产企业的无菌检测实验室原则上应设 3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。各地方食品药品监督管理局也纷纷出台了相关的监督管理细则，对无菌检测实验室的布局提出具体要求和过渡的方案[11-13]。2015年颁布的现场检查指导原则中又明确了对生物安全柜的要求。面对这些变化，很多企业的实验室处在过渡过程中。结合2014年本中心针对苏州地区94家医疗器械生产企业的微生物实验室洁净度的调查可以看出，完全符合要求的仅占12.8%[14]。而且由于生物安全柜的投入使用，阳性检验区域的压差控制调节又加大了难度。

3.2 医疗器械工艺用水

在植入性医疗器械的生产过程中，工艺用水的质量是末道清洗的关键因素。尤其是非无菌状态提供的植入性医疗器械，末道清洗的效果关系到终端用户使用前灭菌的微生物负载水平。水除了作为体外诊断试剂的生产工艺用水，还是体外诊断试剂产品的组成成分。水的质量可能会对体外诊断试剂中的生物活性物料产生影响，降低体外诊断试剂的灵敏度和特异性。另外，工艺用水还要用于洁净室中的人员洗手和洁净服的清洗。医疗器械工艺用水就是因为涉及医疗器械的种类多、用途多，导致的问题也比较多。由于工艺用水在存储期间微生物会发生大幅增殖，外购工艺用水的方式不被接受。

原国家食品药品监督管理总局2016年发布医疗器械工艺用水质量管理指南（2016年第14号）[15]。2015年发布的现场检查指导原则中，也对工艺用水的设备、检测、监测、使用和维护提出了明确的要求。

但是，在现行的水质检查标准中，具体指标会存在不同。拿体外诊断试剂举例，《分析实验室用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008）、《体外诊断试剂用纯化水》（YY/T1244-2014）和中国药典2015年版中对纯化水的要求检测项目和限值都有不同[16]。在具体执行过程中，医疗器械生产企业应该针对影响水质的因素和产品类型风险确定本企业工艺用水的适用标准和具体指标，才能实现可操作性的检测和监测。

3.3 文件与记录

医疗器械生产企业的质量体系文件主要包括质量体系文件、技术文档和质量记录。文件和记录控制、设计开发中的风险管理、生产工艺规程等都属于此类问题。没有建立全面严谨的质量管理体系文件，各种质量问题都可能发生。

一方面，医疗器械生产企业普遍存在文件可操作性不强的问题。为了通过体系考核，自行编制或者从咨询公司购买了整套文件，但是并没有结合自身的产品特点和人员素质等情况进行内部转化。仔细阅读飞行检查的发现项目，就会发现很多文件只是停留在有，但是无法执行。另一方面，医疗器械生产企业与药品生产企业相比，普遍规模较小，基层人员流动性大。人是质量体系有效执行的基础，专职的质量人员和人员素质直接影响质量体系的执行。

4 结语

2016～2017年飞行食品药品质量监督管理总局飞行检查的医疗器械生产企业达到126家，但也只是我国数量庞大的医疗器械生产企业中的很少一部分。医疗器械飞行检查就是针对一些高风险产品、还有一些投诉举报的产品以及一些抽检不合格的产品，对他们的生产经营企业，进行的一种突击性的检查。由于检查前对生产企业和地方监管部门甚至是检查员保密，检查结果往往能反映企业的真实情况。本文仅针对2016～2017年食品药品质量监督管理总局飞行检查报告内容中缺陷项目在不同类型的医疗器械的生产企业中的出现频次进行了初步统计分析，并对高频缺陷项目的发生原因进行了初步分析。医疗器械类型多样种类繁多，生产企业需要结合自身的实际情况，对洁净室和工艺用水系统进行必要的硬件投入，引进高素质人才，优化适合的质量管理体系才能做大做强。

[1] 国家食品药品监督管理总局.《药品医疗器械飞行检查办法》[Z].2015.

[2] 国食药监械[2009]835号,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则[S].2009.

[3] 国食药监械[2009]836号,医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则[S]. 2009.

[4] 国食药监械[2011]54号,关于印发医疗器械生产质量管理规范（试行）及其配套文件有关问题的通知[S].2011.

[5] 国食药监械[2015]103号,《医疗器械生产管理规范》附录体外诊断试剂[S].2015.

[6] 国食药监械[2015]101号,关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告[S].2015.

[7] 国食药监械[2015]102号,关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告[S].2015.

[8] 食药监械监[2015]218号,生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知[S].2015.

[9] 国家食品药品监督管理总局令第22号,《医疗器械生产企业质量体系考核办法》[S].2000.

[10] 国家食品药品监督管理总局.YY0033无菌医疗器具生产管理规范[Z].2000.

[11] 北京市食品药品监督管理局.医疗器械洁净室(区)检查要点指南[Z].2013.

[12] 焦彦超.医疗器械生产企业微生物实验室设计与监管实例[J].中国医疗器械信息,2013(9):35-40.

[13] 马云鹏,叶桦.关于医疗器械生产企业无菌检测室设置问题的探讨[J].中国药事,2012,26(3):245-247.

[14] 鲍方名.2014年苏州94家医疗器械生产企业微生物实验室洁净度检测调查[J].中国药事,2016,6(30):582-587.

[15] 蔡江波.体外诊断试剂用纯化水标准比较[J].中国医疗器械信息,2016,23:70-73.

[16] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械工艺用水质量管理指南[Z].2016.

2016～2017年医疗器械生产企业飞行检查缺陷分析

引言