全容积表观扩散系数直方图鉴别乳头状与嫌色细胞肾癌的价值
引言
乳头状肾癌（Papillary Renal Cell Carcinoma，pRCC）与嫌色细胞肾癌（Chromophobe Renal Cell Carcinoma，ChRCC）是除透明细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC）外较常见的病理亚型，pRCC发病率约占比肾癌总发病率的10%～15%，而ChRCC约占比5%[1-2]。不同肾癌病理亚型，其治疗方案与预后存在迥然差异，因此术前明确诊断对治疗方案的制定以及生存预后的评估至关重要。影像学检查是实现对肾癌各病理亚型鉴别诊断的主要依据，既往研究指出：依据强化方式的不同以及表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）可以将ccRCC与非ccRCC有效鉴别开来[3-4]；通过使用ADC值鉴别ChRCC与pRCC亦有着初步的研究[5]。传统的ADC值测量方式仅对瘤灶单层面进行勾画，其测量数值具有一定的局观性、丢失了部分诊断信息。因此，基于整体瘤灶的全容积ADC直方图能够很好反映全瘤灶的整体特性，其客观性更强、重复性更好。有研究表明[6]，小视野全容积ADC直方图对ccRCC与非ccRCC具有较高的鉴别诊断效能。因此，本研究旨在探讨ADC直方图对ChRCC与pRCC的鉴别诊断价值，为临床定性诊断提供询证依据。
1 资料与方法
1.1 病例资料
对2013年1月至2019年1月武汉市第一医院诊治并取得病理资料的非ccRCC肾癌患者进行回顾性分析。并按以下标准进行入组研究：纳入标准：① 术前行常规磁共振检查及扩散加权成像检查；② 手术病理证实为ChRCC或pRCC；③ 磁共振检查前未行穿刺、化疗或者免疫治疗等。排除标准：① 图像质量欠佳不能分析；② 合并其他恶性肿瘤等恶病质疾患。经过本研究的入组标准筛选后，最终收集到23例pRCC与20例ChRCC，其中男性27例，女性16例；年龄50（26～74）岁。本研究经医院伦理委员会审批通过，并在其相关条例及监督下开展整个研究过程。
1.2 磁共振检查
使用1.5T超导磁共振扫描仪（GE，HD signal），8通道体线圈，患者仰卧位。扫描序列包括GE公司的标准常规扫描参数，进行横断位与冠状位扫描。此外，另行MR-DWI扫描及增强扫描，参数如下：MR-DWI，TR = 12000 ms，TE= 90 ms；FOV 40 cm×40 cm；矩阵= 200×192；激励次数3；带宽250 kHz；层厚/层间距5 mm/1 mm，b值取800 s/mm2。MR-DWI扫描完成后行横轴位3D扰相位梯度回波T1WI序列（3D LAVA）：层厚5 mm；矩阵260×180；视野40 cm×40 cm。使用对比剂（马根维显，Bayer Pharma AG，国药准字J20130087）按体重一次0.1 mmol/kg剂量行肘静脉注射。
1.3 图像处理及数据分析
扫描完成后图像传输至配套后处理工作站，自动生成ADC图。将ADC图全部导出，使用image J软件包进行全容积ADC直方图分析。在image J软件包对导出的ADC图逐层沿着瘤灶边缘手动勾画感兴趣区域（Region of Interest，ROI），最终覆盖整个瘤灶并获取全瘤的ADC体素直方图。ADC直方图的横坐标代表ADC值，纵坐标代表瘤灶的总像素频数百分比；测量并计算每个瘤灶ADC直方图各参数值，包括：最小值、平均值、中位值、最大值、偏度值以及峰度值。以上操作均有两名10年以上腹部影像诊断经验的高年资医师独立进行，取两名医师的平均测量值作为最终结果进行后续分析。
1.4 统计学分析
使用软件包SPSS 17.0对数据进行统计学分析。采用组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient，ICC）评估两名医师测量结果的一致性。K-S法对计量资料进行正态性分布检验。服从正态分布的数值用（
）表示，并进行独立样本t检验；服从偏态分布的数值用Q表示，并进行Mannn-whitney U检验。以受试者工作曲线（Receiver Operating Curve，ROC）分析ADC直方图各参数值对ChRCC和pRCC的鉴别诊断效能，并得出曲线下面积（Area Under Curve，AUC）、最佳诊断阈值以及对应的敏感度、特异度。以上均以P＜0.05表示差异具有统计学意义（双尾）。
2 结果
2.1 两名医师测量结果的一致性分析
两名医师测量全容积ADC直方图最小值、平均值、中位值、最大值、偏度值、峰度值的ICC分别为0.879、0.809、0.807、0.899、0.921以及0.929，具有较好的一致性。
2.2 ChRCC与pRCC全容积ADC直方图各参数值的比较
ChRCC与pRCC的DWI图、ADC图以及全容积ADC直方图，见图1～2。pRCC的ADC直方图最小值、平均值以及中位值均低于ChRCC，而最大值高于ChRCC（均P＜0.05）；pRCC以正偏态分布为主，而ChRCC以负偏态分布为主，两者偏度值有统计学意义（P＜0.05），而峰度值无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
图1 pRCC患者图像
注：男，59岁，病理提示左肾pRCC。a. DWI图； b. ADC图； c. ADC直方图，ADC最小值、平均值、中位值、最大值分别为0.23、0.77、0.72以及1.66×10-3 s/mm2，偏度值、峰度值分别为0.58、0.43。
图2 ChRCC患者图像
注：女，47岁，病理提示左肾ChRCC。a. DWI图； b. ADC图； c. ADC直方图，ADC最小值、平均值、中位值、最大值分别为0.49、1.01、1.09以及1.58×10-3 s/mm2，偏度值、峰度值分别为0.49、-0.26。
表1 各组患者ADC直方图各参数值的比较（×10-3 s/mm2）
注：中位值、最大值以（
）表示；最小值、平均数、偏度、峰度以Q（IQR）表示。
分组 n 最小值 平均值 中位值 最大值 偏度值 峰度值pRCC 23 0.59 (0.16) 0.79 (0.17) 0.79±0.11 1.69±0.27 0.36 (0.61) 0.46 (0.43)ChRCC 20 0.76 (0.26) 0.92 (0.07) 0.90±0.12 1.52±0.25 -0.27 (0.22) 0.68 (0.54)检验值 Z=-2.767 Z=-2.488 t=2.964 t=-2.084 Z=-3.057 Z=-0.706 P 0.006 0.013 0.005 0.043 0.002 0.480
2.3 ADC直方图对ChRCC与pRCC的鉴别诊断效能
ROC曲线对ADC直方图各参数值对pRCC与ChRCC的鉴别诊断效能分析提示，最大值的敏感度最优（91.30%），偏度值的特异度（80.00%）以及曲线下面积最优（0.773）。ADC直方图各参数值曲线下面积AUC、最佳诊断阈值以及对应的敏感度、特异度详见表2、图3。
表2 ADC直方图各参数值对ChRCC与pRCC的鉴别诊断效能
注：†表示单位为×10-3 s/mm2。
直方图参数 最佳诊断阈值 AUC 敏感度 (%)特异度 (%)最小值 ≤0.74† 0.747 86.96 70.00平均值 ≤0.88† 0.722 73.91 75.00中位值 ≤0.87† 0.745 78.26 65.00最大值 ＞1.35† 0.691 91.30 45.00偏度值 ＞-0.16 0.773 82.61 80.00
图3 ADC直方图各参数值对pRCC与ChRCC的ROC曲线分析
3 讨论
3.1 pRCC与ChRCC的病理学特点及生物学行为
pRCC与ChRCC是除ccRCC外常见的肾癌病理亚型，两者病理学特点及生物学行为有着较大的差异性。pRCC指大体病理内存在50%以上的乳头状结构作为诊断标准，根据形态学的改变可分为Ⅰ型和Ⅱ型，在我国以Ⅱ型多见，细胞核分级较低、侵袭性强，易形成癌栓，预后较差，且多存在出血及囊变坏死区[7-9]。相对于pRCC而言，ChRCC多数瘤体较大，但极少出现出血、囊变区，此类肿瘤预后较好，细胞核分级较高，临床TNM分期多在Ⅰ～Ⅱ期，侵犯肾静脉或下腔静脉或转移的情况十分少见[10-13]。不同病理亚型肾癌预后差异较大，其治疗方案也相应存在着较大的不同。因此，通过术前影像学准确判断肾癌的病理亚型，对患者治疗策略的制定及预后疗效的评估都有着至关重要的意义。
3.2 MR-DWI在肾癌影像学诊断的研究应用
MR-DWI是反映活体水分子布朗运动的磁共振成像技术，继而进一步提供组织细胞致密性、核质比等情况在内的分子生物学信息，并通过表观扩散系数（ADC）进行定量分析。当肿瘤恶性度高，细胞致密度较大，核质比高时，易造成水分子的扩散受限，表现为ADC值降低，反之则反。此外，ADC值除受组织水分子扩散受限程度的影响，与微循环灌注、受检者基础代谢率以及b值的选取具有很大的关系。既往研究指出[14-15]：MR-DWI扫描选取的b值越大，ADC值波动性越小，范围越稳定，数值更为精确、客观，且能够充分反映肾脏占位病变的实际水分子扩散受限属性。然而，另一方面，随着b值的提高，过高的b值（≥1000 s/mm2）将会造成图像的信噪比（Signal-to-Noise Ratio，SNR）下降，导致图像质量欠佳；同时，b值的增强，亦会造成扫描时间的延长，可能会引起检查患者的不配合。因此，本研究综合参照既往研究结果，以b值取800 s/mm2作为扫描参数，以期达到测量数值的较稳定以及图像质量的较优化。
既往研究指出，ADC值在肾癌组织学分化程度[16-17]、病理亚型ccRCC与非ccRCC[4]以及pRCC与ChRCC[5]的鉴别诊断中有着较大应用价值。然而，由于肿瘤组织的异质性，除病理成份外，还包括肿瘤的基质以及囊变坏死区等。传统的ADC值测量及获取仅仅是区单层面选取ROI，尤其是对小体素ROI而言，造成的局观性更大，难以全面评估整体瘤灶的病理状态，降低了ADC值的诊断效能及应用范围。全容积ADC直方图能够对整体瘤灶进行全体素分析，反映的是整体瘤灶的病理学特性，因此其重复性更强、客观性更好。李浩杰等[6]将全容积ADC值引入了对肾癌病理亚型ccRCC与非ccRCC的鉴别诊断，并取得了较高的诊断效能。然而，将全容积ADC值应用在肾癌病理亚型pRCC与ChRCC的鉴别诊断尚鲜有文献报道。
3.3 全容积ADC直方图对pRCC与ChRCC的鉴别诊断价值
本研究结果显示：pRCC的ADC直方图最小值、平均值以及中位值均低于ChRCC，这与pRCC恶性程度更高，肿瘤细胞致密性更大、核质比更高，造成水分子扩散受限更明显等原因是相对应的[6-13]。此外，本研究还显示pRCC全容积ADC直方图以正偏态分布为主，而ChRCC以负偏态分布为主，该结果提示pRCC与ChRCC相比，存在更多相对较小的ADC值，导致ADC体素值在ADC直方图中多集中偏向于曲线左侧，该结果进一步印证了pRCC生物学恶性程度更高，造成了水分子扩散受限更显著。在pRCC与ChRCC的ADC值直方图最大值比较中，结果显示pRCC最大值高于ChRCC，这可能是pRCC多存在囊变坏死区、而ChRCC鲜有囊变坏死区，该区域水分子扩散受限不显著，ADC值接近于最大，故而最大值的敏感度最优；然而，最大值的特异度较差，这可能是瘤灶体积较小或分化程度较好的pRCC存在的坏死囊变区不明显，表现为与ChRCC影像学表现的类似，造成了两者重叠范围较大，其特异度欠佳。pRCC的病理成分更复杂，因此ADC值波动范围更大，故而峰度值相对较低，而偏度的绝对值相对更大，表现为全容积ADC直方图分布范围更宽，分布形态的偏斜程度更明显。
综上所述，全容积ADC直方图能够很好地鉴别pRCC与ChRCC，为两者的临床准确诊断提供了多方位参考依据。本研究存在一定的局限性，首先，由于pRCC与ChRCC在肾癌病理亚型中发病率较低，造成了本研究入组病例数较少。其次，本研究属于回顾性且单中心研究，可能存在一定程度的选择偏倚。
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Value of Apparent Diffusion Coefficient Histogram in Differentiating Papillary and Chromophobic Renal Carcinoma