中美欧医疗器械审批上市对比分析
——以传统超声影像诊断设备为例
引言
根据《中国医疗器械行业发展报告（2018）》，2017年我国医疗器械生产企业主营收入为5670亿元左右，年平均增长率达到14.45%[1]。
为保障人体的健康，确保医疗器械产品安全、有效，各国都建立了庞大而复杂的医疗器械法规体系。2014年，随着《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）的发布[2]，我国医疗器械法规迎来了大规模更新。医疗器械不仅要在上市过程中符合法规的要求，而且在整个生命周期都要持续符合法规要求，这对医疗器械快速进入市场构筑了较高的壁垒。
我国医疗器械法规在体系框架上与较成熟的美国、欧盟等地区法规有相似的地方，但细节上还有很大差异。本文以有源医疗器械产品中的传统超声影像诊断设备为例，根据近20年积累的全球多个市场产品上市注册经验，从医疗器械的分类、安全性、有效性、体系和费用等方面，全方位立体地分析了中国、美国和欧盟医疗器械在市场准入过程中的相同点和差异，并对目前我国法规体系中存在的问题提出了建议。选择传统的超声产品为例，因为其可以代表成熟、被广泛应用的医疗产品，可以体现中美欧当前对医疗器械市场准入审批的现状。
1 医疗器械的分类及上市途径
医疗器械在任何一个市场上市，都需要先确定产品的分类，产品分类不同直接影响产品上市的路径、方式、周期和费用等诸多方面。全球各国均根据医疗器械的风险，把医疗器械分成不同的类别进行管理，见表1。
表1 中国、美国和欧盟的医疗器械分类
中国对一类医疗器械进行备案管理，不需要注册审批，二类和三类的医疗器械在审评流程和注册申报资料的通用要求上没有差别。但由于风险级别不同，且同一风险级别里由于产品不同也存在差异，药品监督管理部门发布相应的“技术审查指导原则”给予明确注册审评要求，同时在审批主管部门、时限和费用上也有区别。比如：境内二类医疗器械在省局职能部门评审，与三类相比其时限较短、费用较低，但实际的审批时限与费用在各省之间又有差异；境内三类产品在国务院药品监督管理部门医疗器械技术审评中心（CMDE）进行评审，与二类相比时限较长、费用较高；进口产品无论二类还是三类都在CMDE进行评审。
美国FDA对Ⅰ类低风险产品仅需一般控制，不需要510（k）上市前通告，只有极少数Ⅰ类产品需要510（k）上市前通告。大部分Ⅱ类产品需要510（k）上市前通告，也有部分Ⅱ类豁免510（k），Ⅲ类器械需要上市前批准（PMA）[7]。510（k）上市前通告是将申报医疗器械和已上市的医疗器械进行对比，通过证明“实质等同”来表明申报器械的安全有效性。在美国不论Ⅱ类还是Ⅲ类均由FDA下设的医疗器械和放射卫生中心（CDRH）统一进行评审。
欧盟对I类普通医疗器械可以不需要公告机构（Notify Body）介入，I类无菌（Is）和I类带测量功能（Im）、
类、Ⅱb类和Ⅲ类则需要公告机构介入按照MDD93/42/EEC指令要求进行评审。
同一医疗器械在不同国家，风险等级可能不同。就传统超声影像诊断设备而言，在中国需要区分具体的应用，如果含有经食道、血管内、术中应用，和/或用于超声导航等领域划分为三类，为最高风险等级，需要在国家局审评注册。其他为二类，在生产企业所在地省局进行审评注册。如果为进口器械需要在国家局审评注册。在美国，传统超声影像诊断设备为Ⅱ类，需要510（k）上市前通告；在欧盟为Ⅱa类，需要公告机构介入进行审核。所以传统超声影像诊断设备在美国和欧盟均为中等风险产品，但在中国则要区分具体应用，可能为中等风险，也可能是高风险。
2 医疗器械的安全（标准）符合性
医疗器械上市许可过程中最关注的是产品的安全性和有效性。医疗器械的安全性是根据国际国内制定的标准进行验证。
2.1 符合标准要求及验证测试
2.1.1 符合标准及其版本的差异
中国的医疗器械标准有GB强制性标准、GB/T推荐性标准、YY行业标准及YY/T行业推荐性标准，GB标准有直接转换、或修改认可的ISO（国际标准化组织）/IEC（国际电工委员会）标准，也有我国自己制定的标准。美国FDA认可的医疗器械标准，有直接认可ISO/IEC的标准，也有AAMI（美国医疗仪器促进协会）/NEMA（美国电气制造商协会）的标准，除直接转换外，有时会有国家差异。
欧盟要求医疗器械必须符合“基本要求”（Essential Requirements），如果企业采用协调标准，则可以假定符合基本要求。欧盟的协调标准会定期在官方通告（Official Journal，OJ）中进行公布和更新，大部分为IEC或ISO标准直接转化的EN标准。
在对IEC/ISO国际标准转换时，欧盟和美国转换更早更及时，中国转换慢一些，因此各国标准的版本会有不同步现象。在新版IEC/ISO标准发布后，在未进入OJ或美国认可标准清单时，欧美鼓励企业采纳最新的IEC/ISO版本的标准；但中国必须按照现行有效的标准版本执行。
此外，欧美标准都集中于保护患者、操作者、维修人员和环境安全为目的，至于产品的性能或功能的指标要求标准未做严格限制，满足预期用途进行验证即可。就传统超声影像诊断设备而言，制造商对声称的性能或功能进行验证，产品的性能指标与功能和质量由市场竞争机制决定。而中国把传统超声影像诊断设备产品的性能上升为国家标准，制造商需要把性能、功能列入产品技术要求，需要经药品监督管理部门认可的实验室进行测试，严格进行管控。
同样以传统超声影像诊断设备为例，中国、美国和欧盟执行的医用电气安全和电磁兼容标准之间的关系，见表2。传统超声影像设备还需要符合强制性国家标准GB10152-2009[8]，该标准里涵盖了产品的性能要求，如产品的穿透深度、分辨率、盲区等，以及环境（引用推荐性）标准，这些标准要求在市场准入时需要强制符合，而欧美在这方面则由市场竞争决定。另外，欧盟在新版标准强制实施前会给制造商一定的合理的过渡期。美国也分别在IEC发布该标准后随后的两年内列入美国认可的标准清单。
2.1.2 测试及测试实验室要求
欧美的标准符合性测试是开放的，可由具备ILAC资质的第三方实验室完成，具有相应资质的实验室均可以进行测试，欧美的医疗器械上市审评部门接受其出具的相应报告。而中国目前只接受国家药监局批准授权的系统内检测所的检测报告，对第三方实验室报告均不予认可。
表2 中国、美国和欧盟的现行医用电气安全和电磁兼容标准
2.2 产品过程控制及相关验证
中国、美国和欧盟对医疗器械的过程风险控制基本一致，都采用ISO14971（EN ISO 14971 [17]、YY/T 0316[18]）标准进行产品生命周期的风险管理。在风险分析时将相关风险进行识别、评估、采取风险降低措施、验证等，从而使产品的风险降低到可接受范围。
3 医疗器械有效（临床）符合性
医疗器械进行有效性确认即临床确认，是医疗器械上市的关键一步。中国近两年法规的更新，使得临床评价要求接近于欧美，同时又具有中国特色。医疗器械要通过临床评价可以有三种路径：第一，列入药监局发布的临床试验豁免目录产品的，可豁免临床试验，提交评价资料；第二，产品不在临床试验豁免目录内，但通过与已上市的同类型产品进行对比分析评价，无实质差别的，能够证明该医疗器械安全、有效的，可不进行临床试验，提交评价资料；第三，通过临床试验进行临床评价，对于尚无临床经验数据的新开发产品的制造商，如果其产品不在临床试验豁免目录里，走第二条路径，实施起来还是非常困难的。因为需要其产品和其他厂家的同类产品进行对比，要对比的信息非常详细，未公开发表的信息需要得到对方的授权，这个很难做到。因为本身是同类产品，处于竞争关系，通常为了各自的知识产权保护，很难得到对方的授权。
欧美大多数产品均可以通过非临床试验的方式进行临床评价，大多数医疗器械新产品并不是真正的“新”，也不是“第一次”投入市场，而是在市场上有等同的、类似的产品。这样在临床评价过程中，与对照组进行等同性说明，关注的是产品本身技术实现与可能风险点，通过实质性等同的评价，而不是机械地使用流程表判定与对比产品是否一致，并会结合产品风险点和临床使用特点进行科学的对比，当制造商不掌握所对比器械的某些技术特性（如生产工艺）时，审查人员会通过FDA自己掌握的信息进行评价，告知制造商相关的评审要求。同时制造商可以提供内部的有效性确认、临床文献、临床前研究及后市场不良事件汇报等方面说明产品的安全性和有效性。
以传统超声影像诊断设备为例，在欧美通过非临床试验进行临床评价。在中国，传统超声影像诊断设备一部分产品在临床豁免目录里，也有一部分产品不在豁免目录里，比如经食道或血管内应用就不在豁免目录里。对于不在豁免目录里的产品，生产厂家在准备临床评估报告时，可以采用非临床试验的方式即同品种临床评估。这时，对照产品如果是非本公司的产品，对照的内容如为非公开数据，则要得到对方授权还是比较困难的，这样只能采取临床试验的方式进行临床评价。
2018年10月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）。该《意见》对医疗器械审批制度提出了很多新的改革举措，如构建医疗器械上市许可持有人制度、提高医疗器械临床试验审批效率等。而且，管理部门已经发布了《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，允许申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料。另外，为了鼓励创新医疗器械的发展，我国在2014年开始实施《创新医疗器械特别审批程序（试行）》。该《程序》允许创新医疗器械审批可以走“绿色通道”。这些新举措如能落实，必将改善包括超声影像设备在内的医疗器械上市审评现状。
4 医疗器械的注册周期和费用
传统超声影像诊断设备在中国可能是二类也可能是三类，无论哪个类别，在递交产品资料前需要获得注册检验报告，由于国内审评过程中只接受药监局认可实验室的报告，实验室排队情况非常严重，在测试周期上往往就要花至少3～5个月以上的时间，有的检测所因业务量大，测试时间会更长。但制造商没有其他选择，不像出口欧美那样市场化从而可以有更多的选择。测试结束后，及临床资料等都准备好以后，资料递交给药监局（地方省局或国家局，因分类而异）进行审评审批。审评过程如发现有问题，还需要进行整改。对于企业来说，快速地把产品推向市场至关重要。在我国的法规中规定，60个工作日完成二类产品技术审评，90个工作日完成三类产品技术审评，但由于体系核查时间不计算在审评时限内，审评发补后重新排队，可能的专家审评、联合审评等使得产品上市周期远超法规规定的60或90个工作日；同时也由于各省药监局资源配置等原因，二类医疗器械的审评周期存在地区差异。国内企业的二类、三类产品如果是首次拿证，均要在注册过程中进行体系考核，而对境外生产企业体系考核则是抽样的，目前抽样比较少很多情况不去现场考核。所以注册准备期间型式试验会花至少3～5个月的时间，之后注册含体系考核还要一年左右时间。
传统超声影像诊断设备在美国为Ⅱ类，需要510（k）即上市前通告，该产品可由FDA审核，也可以由FDA授权的第三方进行审核。审核周期大约3个月（90个日历日）[19]，从过去的具体实际操作经验看，实际批准时间比法规规定的时间更快。完成510（k）后，进行产品列名，列名周期一周之内就可以完成。值得注意的是，体系需要按照GMP 21CFR820的要求运行[20]，FDA可能会来会派检查员来工厂进行审核。而对于PMA产品，在注册过程中，FDA肯定会派检查员来工厂进行现场审核。而且，通过PMA上市的产品在美国是高风险产品，由于技术和风险的不确定性，审评会花比较多的时间，所以审评周期往往长达1年以上。
传统超声影像诊断设备在欧盟为
类，由公告机构根据企业选择的认证路径进行认证，通常称为符合性评估。认证通常包括产品的技术文档评审和质量体系的审核，认证通过后颁发CE证书。由于评审或审核过程可能会需要发补，公告机构之间也有一定的差异，导致发证周期略有差异。
同一款传统超声影像诊断设备，从递交到注册完成，美国需要2～3个月左右完成，欧盟递交审核通过到颁发CE证书2～4个月内可以完成，中国至少在10～12个月。总体来说，中国考虑注册检验及体系考核时间影响，其上市时间往往要比欧美延迟一年左右的时间。
在注册费用方面，各国均采取收费制，收费多少有差异，见表3。原国家食品药品监督管理总局于2015年发布《药品、医疗器械产品注册收费标准》，明确了对小微企业提出的创新医疗器械产品首次注册申请，免收其注册费，体现了国家对创新医疗器械上市审批的支持态度。2017年3月15日，财政部和国家发改委联合发布了《关于清理规范一批行政事业性收费有关政策的通知》（财税〔2017〕20号），取消了包括医疗器械产品检验费在内的41项行政事业性收费。取消注册检验费，是推动检验服务市场化的信号，从长远看有利于我国医疗器械注册费用平均水平的下降。
5 企业的工厂注册及体系
医疗器械产品在中国销售，对于国内生产企业，在产品取得注册证之后，需要申请生产许可证，获得生产许可证后方可生产销售；同时企业要建立质量管理体系并满足医疗器械生产监督管理办法（原国家食品药品监督管理总局令第7号）[22] 、医疗器械生产质量管理规范[23]的要求，药监局在产品注册过程中会进行现场体系核查，产品批准上市后会对质量管理体系进行跟踪审核。如果产品是面向美国市场，则工厂需要进行注册，同时要满足21CFR820质量体系要求（或通过MDSAP认证[24]），FDA可能会抽查进行工厂审核。产品销往欧盟，工厂需要符合ISO13485[25]体系要求及MDD93/42/EEC，由公告机构对厂家进行年度审核。
6 建议
各国法规与标准在不断更新，如欧盟的MDR、中国修订的医疗器械监督管理条例等，企业应该注重法规变更、新法规及标准的收集、学习、研究分析并及时实施。另外，技术也在创新，如AI、3D打印等在医疗器械领域的应用，这类企业应尽早与监管部门协商，明确要求与管理办法。医疗器械监管部门在与国际标准和法规接轨的过程中，也应注意以下几个方面。
首先，把技术成熟、风险已明确可控制的产品降类管理。美国约7%的产品划分为高风险的III类，而我国的高风险III类产品数量约为美国的三到四倍。这样既利于监管部门着重监管真正的高风险产品，节省资源，也使得企业产品尽快走向市场服务患者。
其次，加快放开第三方检测机构，加强报告的互认及鼓励制造商采用新版的国际标准，不必一定按照国标现行版本，对采用高于国标的国际标准版本予以接受和认可。这样节省实验室资源，企业不需要就同一标准测试两个不同的版本来分别满足国内与国外的要求，从而减轻企业的经济负担也节省测试的时间。
再次，扩展临床豁免目录产品，或者适当放宽同品种对比要求，如对无特殊生产工艺、生产过程成熟的产品的同品种评估，对生产工艺过程的对比不做要求。
最后，监管部门及时制定与新技术新应用相匹配的器械上市监管要求，给予这类企业辅导与支持，共同制定行业规范。
7 总结
医疗器械产品的合规已经成为医疗器械生产企业的命脉，任何企业都不能轻视。本文以传统超声影像诊断设备为例，从五个大的方面对中国、美国和欧盟上市前要求予以全面翔实的对比分析。中国、美国和欧盟作为医疗器械的主要生产产地，也是医疗器械消费的主要市场，各国法规基本框架原则是一致的，但在很多细节及具体操作上还是有很多不同，企业不能以某一国家的法规经验去操作另一国家的注册上市准入，需谨慎研读当地法规，理解透彻方可保障产品合法合规。牢记企业是合规的第一责任人，需要时刻谨记确保器械的安全有效与合规。
表3 传统超声影像诊断设备在中国、美国和欧盟的医疗器械首次上市周期和费用
[1]王宝亭,耿洪武.中国医疗器械行业发展报告(2018)[M].北京:社会科学文献出版社,2018.
[2]国务院.医疗器械监督管理条例[EB/OL].(2014-3-7).http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.
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[8]GB10152-2009,B型超声诊断设备[S].
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[10]YY0505-2012,医用电气设备第1-2部分:安全通用要求并列标准:电磁兼容要求和试验[S].
[11]IEC60601-1,Medical electrical equipment-Part 1:General requirements for safety[S].
[12]IEC 60601-1-2 edition2.1,Medical electrical equipment -Part1-2:General requirements for safety -Collateral standard:Electromagnetic compatibility -Requirements and tests[S].
[13]IEC 60601-1:2005,Medical electrical equipment-Part 1:General requirements for basic safety and essential performance[S].
[14]IEC 60601-1-2 edition 4,Medical electrical equipment-Part1-2:General requirements for safety-Collateral standard:Electromagnetic compatibility-Requirements and tests[S].
[15] EN 60601-1:2006,Medical electrical equipmen -Part 1:General requirements for basic safety and essential performance[S].
[16]EN 60601-1-2:2015,Medical electrical equipment-Part1-2:General requirements for safety-Collateral standard:Electromagnetic compatibility-Requirements and tests[S].
[17]EN ISO 14971:2012,Medical devices-Application of risk management to medical devices[S].
[18]YY/T 0316—2016,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].
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[20]21CFR820.180,Code of Federal Regulations,4/1/2002[EB/OL].(2019-01-23).https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=aeb9c 641dfd77a463a6fcb27e7049eef&mc=true&node=pt21.8.820&r gn=div5.
[21]美国食品药品监督管理局.FY 2019 MDUFA User Fees[EB/OL].(2019-01-23)https://www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/MedicalDeviceUserFee/ucm615142.htm.
[22]国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产监督管理办法[EB/OL].(2014-7-30)[2019-01-23].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/217161.html.
[23]国家食品药品监督管理总局.医疗器械生产质量管理规范[EB/OL].(2014-12-12)[2019-01-23].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/112460.html.
[24]IMDRF MDSAP Working Group.IMDRF MDSAP WG/N5-Regulatory authority assessment method for the recognition and monitoring of medical device auditing organizations[EB/OL].(2013-12-09)[2019-01-23].https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/InternationalPrograms/MDSAPPilot/UCM450648.pdf.
[25]EN ISO 13485:2016,Medical devices-Quality management systems-requirements for regulatory purposes (ISO 13485:2016)[S].
Pre-market Compliance Approval Comparation Among China,USA and Europe Union:Ultrasound Diagnostic Device as An Example
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