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骨再生由一系列协调的骨传导和骨诱导的生物过程所组成，环境条件和底物之间的相互作用形成破骨细胞和成骨细胞之间的平衡[1]。骨再生在临床领域进行了大量的体外和体内研究，涉及许多生物学过程，如破骨细胞和成骨细胞之间的相互作用，成骨分化，骨的刺激作用，细胞生长，信号通路和骨生长因子等生物过程[2]。生物材料在体内应具有生物稳定性和生物相容性，并且不会引起免疫反应。我们临床上常用的材料包括聚合物、金属和碳基陶瓷，但是这些材料出现机械性能差、生物相容性低、与人体组织粘附性差等缺点[3]。我们为了克服这些问题，利用天然人骨中丰富的磷酸钙基陶瓷作为生物材料。据报道，磷酸钙具有骨传导和骨诱导特性，它们有助于间充质干细胞的成骨分化，因此，许多人对磷酸钙用于骨再生进行了研究[4]。我们将通过研究磷酸钙的生物活性和骨再生应用来总结使用磷酸钙的骨再生策略。

1 磷酸钙的生物活性

磷酸钙是由钙阳离子和磷酸盐阴离子组成的矿物质，人体中60%无机材料都含有磷酸钙。自20世纪以来，人工合成的磷酸钙被大范围的用于骨再生的临床研究，此后，出现了大量骨再生应用如骨水泥、支架、植入材料和磷酸钙的涂层等，一些已经商业化[5]。

为了确保生命系统和组织不应发生炎症或反应排斥，每种可植入材料必须具有生物相容性，而研究发现磷酸钙具有生物相容性，可能是因为它们可以溶解在体液中，并以固体形式大量存在[6]。磷酸钙的性质影响生物活性，如成骨细胞的粘附、增殖和新骨形成，而降解和释放磷酸钙离子对于呈现这些生物活性特征是非常重要的，这种情况增加了钙和磷酸根离子的局部浓度进而刺激骨矿物质在磷酸钙表面的形成[7]。它们还影响成骨细胞分化标志物的表达，如COL1、ALP、BMPs、OPN、OCN、BSP、ON和RunX2[8]。磷酸钙通过影响细胞外基质蛋白在表面的吸附作用，进而在细胞粘附和组织形成中发挥重要作用，也通过影响新形成的骨矿物来影响骨再生[9]。

钙离子在几个方面影响细胞和生命系统，因为它是形成骨基质的离子之一和骨组织中多以磷酸钙的形式存在[10]。这些钙离子通过钙化作用引起骨的形成和成熟并且还通过细胞信号影响骨再生，机制是它通过一氧化氮的形成刺激成熟骨细胞，诱导骨生长前体细胞进行骨组织再生[11]。钙离子还通过激活ERK1/2刺激成骨细胞骨合成途径，并通过激活PI3K/Akt途径延长成骨细胞的寿命[12]。此外，钙离子还具有调节破骨细胞的形成和吸收功能[13]。

磷离子大量存在于人体内并与蛋白质、核酸、三磷酸腺苷等多种物质有关，影响着人的正常生理过程，超过80%的磷离子以磷酸钙的形式与钙离子一起存在于骨中[14]。磷酸盐（PO43-）对组织形成和生长有很大影响，如磷酸盐通过 IGF-1和ERK1/2通路调节成骨细胞的分化和生长并增加BMPs的表达[15]。此外，磷酸在RANK配体及其受体信号之间具有负反馈作用，并调节RANK配体：OPG的比率以抑制破骨细胞分化和骨吸收[16]。

磷酸钙的骨诱导和骨传导特性对于骨再生也很重要。骨诱导是诱导祖细胞分化为成骨细胞谱系的能力，而骨传导是骨骼生长在材料表面的能力而骨诱导和骨传导都支持细胞粘附和增殖[17]。细胞粘附力受细胞外基质蛋白吸附能力的强烈影响也受磷酸钙表面特性如表面粗糙度、结晶度、溶解性、相含量、孔隙率和表面能的影响[18]。

骨传导和骨诱导受表面化学和表面电荷的影响，如它们影响蛋白质吸附并且通过细胞和细胞外基质之间的相互作用发生成骨细胞分化[19]。磷酸钙晶体结构的粒度和粒径决定它的作用，粗糙度影响磷酸钙表面蛋白质粘附和细胞粘附，而蛋白质粘附性在粗糙度小于100 nm时得到加强[20]。

磷酸钙的孔隙率对生物活性也有影响。孔隙率的增加改善了其与表面区域上的体液的接触导致溶解速率增加[21]。当磷酸钙的孔径为20～500 μm时，蛋白质吸附增强并且随着孔数的增加吸附也会增强，孔径大于100 μm会影响磷酸钙的机械强度和形状[22]。由于孔隙存在，磷酸钙具有高脆性，低抗冲击性和低拉伸应力等机械性能，其抗压强度优于天然人骨，可以用于非承重植入物，缺陷填充等[23]。

亲水性是成骨调节中的关键因素，形成的亲水表面对细胞吸附至关重要，可增加成纤维细胞的反应，还可以增加骨细胞的成熟、分化以及骨整合并影响着细胞反应[24]。此外，表面亲水性增加了成骨细胞的粘附和增殖[25]。

磷酸钙的溶解过程受每单位体积表面积，流体对流，酸度和温度的影响。这决定了磷酸钙的稳定性和溶解性，通常溶解度与Ca/P离子的比例，纯度，晶体大小和表面积成反比[26]。稳定且低溶解度的磷酸钙显示出与其周围环境的低离子交换和表面上的缓慢再结晶，从而通过带电位点处的静电相互作用确定蛋白质浓度和构象。另一方面，具有高溶解度的磷酸钙容易改变局部pH和离子浓度，从而影响蛋白质粘附[27]。

2 磷酸钙的类型

磷酸钙的骨传导性和骨诱导性来自其物理/化学特性，因此控制这些特性并选择具有适合特定应用的性质的磷酸钙是非常重要的，磷酸钙的类型如图1。

2.1 羟基磷灰石

羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HAP）广泛用于骨再生，是一种天然形式的磷酸钙，构成人体骨骼中最大量的无机成分。HAP是天然形成的并且可以被收集，但是形成的结构有缺陷，因此我们在实际研究或临床应用中使用的HAP是通过在水溶液系统中合成获得的[28]。HAP是最稳定的磷酸钙，在温度、pH、体液等生理环境中具有低溶解度，其表面可作为体液中骨矿物质的成核位点，此外HAP在临床应用时不会引起炎症反应[29]。

HAP具有骨传导性，但不具有骨诱导性。我们为了让它具有我们想要的功能，可以使用氟、氯、碳酸根离子等离子进行替代达到我们的目的。例如，使用氟化物作为阴离子取代增加了它的稳定性，使用镁作为阳离子取代增加了它的生物效应[30]。

HAP在骨再生中的临床应用研究始于20世纪80年代中期，主要用于种植体涂层和移植材料。尽管HAP已被用于临床应用，但由于其独特的硬脆特性，尚未用于高负荷的组织，主要用作涂层[31]。例如，金属植入物表面上的涂层改善了成骨细胞活性和植入物的生物相容性和生物活性。我们通过将HAP与诸如聚合物的软材料混合来进行骨再生应用的研究，控制孔隙率，机械强度，生物活性和易用性来进行合成支架的研究等[32]。

2.2 磷酸三钙

磷酸三钙（Tricalcium Phosphate，TCP）是目前研究最多的磷酸钙之一，Ca/P比为1.5，分为α相和β相，α-TCP具有单斜晶系空间群的晶体结构，β-TCP具有菱形空间群的晶体结构，α-TCP可以在1125℃或更高温度下形成，β-TCP在900℃～1100℃的温度下形成[33]。 β-TCP具有比α-TCP更稳定的结构和更高的生物降解速率，因此β-TCP通常用于骨再生，而β-TCP不如HAP稳定，但具有更快的降解速率、更高的溶解度和高吸收率，广泛用于提高生物相容性[34]。β-TCP的纳米多孔结构具有优异的生物矿化和细胞粘附，以至于它能促进骨形成细胞如成骨细胞和骨髓基质细胞的增殖，目前β-TCP已被用于骨再生、骨水泥和骨替代[35]。

2.3 白磷钙石

白磷钙石（Whitlockite，WH）是一种含有镁离子的磷酸钙，它是人体骨骼中第二丰富的矿物质，它的Ca/P比为1.43，具有菱形空间群的晶体结构。WH在酸性条件下（pH＜4.2）具有高稳定性并且表面带负电荷，与HAP相比，它表现出更高的抗压强度，而且它的溶解度在生理条件下更高，并且可以连续释放更多的离子[36]。

以前WH合成非常困难，因此WH的研究进展不顺利。最近研究发现，WH可以很容易地在低温条件下合成，当Mg离子存在于含有磷酸钙的酸性溶液中时，就会形成WH。此外，当破骨细胞再吸收老骨时，通过酸性分子的释放，在酸性条件下发生WH的体内合成，WH诱导的成骨基因的表达高于HAP和β-TCP[37]。此外，复合水凝胶大鼠颅骨缺损模型的体内骨再生显示WH促进生长和成骨活性优于HAP。这些结果表明镁和磷酸根离子的连续释放通过控制成骨分化促进骨生长，特别是镁离子似乎会增加骨形成，因为它在降低破骨细胞的活性中发挥作用[38]。最近研究发现，当WH和HAP以约1:3的比例共存时，成骨活性增加，WH的高成骨活性及其在天然骨中的作用预计将有助于未来对磷酸钙材料的研究[39]。

3 磷酸钙的应用

尽管磷酸钙作为原料本身已广泛用于骨科，但许多研究者通过把磷酸钙进行加工以便更好地利用。它可以用作改善骨植入物生物活性的涂层材料，还被用作生物材料的复合材料，以改变机械性能、控制生物降解和包封药物（图2）。

3.1 涂层

磷酸钙涂层可以应用于各种材料以增强生物活性，主要使用溶胶-凝胶和电沉积方法进行制备，它的研究主要针对金属植入物应用，目的是为了防止植入物腐蚀和提高生物活性[40]。有人在研究多孔和网状磷酸钙涂在镁合金表面上的过程中发现，这种涂层技术提高了生物活性，细胞相容性，骨传导性和成骨作用。实验中将有该涂层的表面与常规镁合金的表面进行比较发现磷酸钙包覆的镁合金具有改善生物表面活性的作用。在成骨过程中，与未涂覆的镁合金相比，观察到骨生长因子BMP-2和TGF-β1的表达有统计学差异[41]。

有许多关于如何提高抗菌剂和生长因子有效性的研究正在积极研发中。Zhou等[42]为了减少感染并改善细胞-材料相互作用和抗微生物活性，他们使用激光工程净成形方法在Ti金属表面上涂覆AgNO3和TCP。通过对人成骨细胞进行细胞毒性测定，发现Ag-TCP包被的Ti显示出细菌菌落的显著减少。

3.2 骨水泥

磷酸钙骨水泥主要用于填充和治愈骨缺损。骨水泥中主要掺入聚合物，如海藻酸盐，甲壳素，壳聚糖，纤维素，明胶，胶原蛋白和合成聚合物，如聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG），聚乳酸-乙醇酸(poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA))，聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）和聚左乳酸(Poly-L-lactic acid，PLLA)等物质，作为这些聚合物的复合物，磷酸钙粘固剂能够控制诸如可注射性、孔隙率、机械性能和降解速率等性能[43]。Hesaraki等[44]研究磷酸钙骨水泥发现其具有改善注射性和流动性，可用于膀胱-肠内反流疾病的尿道和骨缺损修复的微创手术，我们常将β-TCP糊剂与透明质酸或PEG混合以制备磷酸钙粘固剂。磷酸钙粘固剂也存在一些问题，如骨再生率和降解率之间的差异、孔径导致的长入限制、缺乏机械强度和合成聚合物的炎症反应。Ruhe等[45]研究了制备用于持续递送重组人骨形态发生蛋白2（rhBMP-2）的PLGA和磷酸钙复合物水泥，在该研究中，不同的pH和纳米结构条件下测量rhBMP-2释放效应发现该水泥可用于异位或原位部位的骨再生，Ohura等人制备磷酸一钙一水合物（monocalcium phosphate monohydrate，MCPM）和β-TCP的混合水泥作为rhBMP-2的另一种载体时发现rhBMP-2移植的β-TCPMCPM作为rhBMP-2的载体对骨再生具有良好的效果。磷酸钙骨水泥的脆性一直是磷酸钙研究的一大难题，限制了它在临床上非承重的应用。Boehm等[46]通过对碳纤维表面进行化学修饰来加固磷酸钙骨水泥，发现它能够改善它的弯曲强度和断裂功能并且纤维增强不会影响 MG63（人成骨样）细胞的细胞增殖和活性。使用化学修饰碳纤维增强磷酸钙骨水泥是一种有前途的方法，可在这些骨水泥替代材料中获得更好的力学性能，在一定程度上可用于承重应用。

3.3 骨组织支架

磷酸钙已经与支架结合使用，如把药物和生长因子封装在支架内[47]。Koempel等[48]发现通过将rhBMP-2连接到大孔陶瓷HAP支架上可以促进HAP在宿主骨中的整合。他将支架植入兔颅骨缺损模型中，并在四周后观察骨形成程度发现负载rhBMP-2的植入物显示出更有效的骨形成，还发现rhBMP-2增强了骨整合，使HAP支架保持在适当位置，证实BMP负载于大孔磷酸钙支架上可促进新骨形成，防止移位，最大限度地减少宿主骨吸收，降低感染和挤出的发生率。Farré-Guasch等[49]研究发现在磷酸钙支架上添加脂肪干细胞可以刺激成骨，骨诱导和血管形成，表明使用基质血管部分接种磷酸钙支架的促血管生成作用。

3.4 活性药物载体

CaP移植材料或涂层是骨科在实验室和临床试验中常用的药物载体。研究发现在治疗效率和耐受性方面，与全身治疗相比，局部施用活性剂（药物，蛋白质，基因，细胞等）具有显著优势[50]。骨组织的再生是一个复杂的过程，需要细胞因子、激素和生长因子的参与下局部成骨。在骨感染、骨质疏松或肿瘤发生等情况下，也需要抗生素、双磷酸盐以及抗肿瘤等药物。

3.5 三维打印

3D打印是一种数字制造过程，其中几何数据用于3D打印。支架结构对骨再生至关重要，由于制造和材料科学的发展，客户设计的具有微纳米结构的支架可以作为临时基质，为骨科手术中遇到的骨骼生长发育提供特定的环境和复杂的架构。可以使用低温或高温3D打印的方法来制造CaP支架。在生物相关温度下使用可改善印刷CaP支架机械性能的新型粘合剂或印刷技术是一个新兴的研究领域。一个典型的印刷CaP支架具有量身定制的机械性能和相互连接的孔隙率可以成为一个未来的骨再生植入材料。例如，Cox等[51]报道在使用HA和聚乙烯醇(PVOH)复合粉末的3D打印互联多孔支架过程中发现，HA：PVOH前体材料的流动性会影响3D打印支架的机械稳定性、微观结构和孔隙率，并且烧结过程可以加强去除PVOH热降解产物的能力和权衡抗压强度。Ahlfeld等[52]使用一种稳定的糊状CaP水泥制备了一种3D打印的CaP支架，发现其作为可延展的糊剂稳定并且仅在与水溶液接触后才开始固化反应。后来他们在温和的条件下通过双通道绘图制作了一个含有磷酸钙骨水泥糊剂和高浓度VEGF负载的海藻酸盐基水凝胶糊剂的双相支架。显微计算机断层扫描显示，即使在水凝胶链的膨胀状态下，双相支架内也存在精确的链排列和相互连接的孔隙。虽然在控制支架结构方面取得了可喜的结果，但3D打印CaP移植材料的临床评价尚未获得正式批准，我们还需要更深入的临床研究、架构的优化以及机械完整性、高制造成本、原材料的可行性和难以获得监管许可。不过，由于其在定制方面的意义，我们仍可以乐观地认为3D打印CaP支架在不久的将来获得许可。

4 总结

总之，磷酸钙的骨传导和骨诱导特征影响细胞粘附，增殖和新骨形成。生物活性可以通过离子释放和磷酸钙的物理性质来改变和控制，离子释放影响着成骨细胞、组织和生理过程，物理性质影响蛋白质/细胞吸收，促进成骨细胞分化和骨整合。随着人们对磷酸钙工艺的进一步改进，对其生物相容性研究的更加深入，相信磷酸钙及其混合材料能为骨缺损和疾病的治疗提供帮助。

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磷酸钙材料在骨再生中的应用进展

引言