美国心脏植入型电子器械上市前临床研究回顾
引言
多年来，全球医疗器械的发展一直保持强劲的势头[1-3]。如何保证器械的安全性和有效性，同时又能尽快地让新产品进入临床服务患者，也在不断地对各国监管部门提出挑战[4-8]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）较早在这一领域开展了大量的工作，现已成为其他国家和地区比较和学习的标杆。心脏植入型电子器械（Cardiac Implantable Electronic Device，CIED）包括心脏起搏器（Cardiac Pacemaker，PM）[9-10]、心律转复除颤器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）[11]及心脏再同步治疗（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）[12]等，是典型的高风险医疗器械。根据是否具有除颤功能，CRT又可分为CRT-P和CRT-D。近些年又涌现出全皮下ICD（Subcutaneous ICD，S-ICD）[13-14]、无导线起搏器[15-17]及磁共振兼容器械[18-19]等新产品。我们简要回顾了美国FDA批准的波士顿科学（Boston Scientific，BSC）、美敦力（Medtronic，MDT）及圣犹达（St. Jude Medical，SJM）这3家全球最大的CIED公司相关产品的上市前临床研究，重点关注研究设计、终点选择及样本量，希望能对国内开展相应的工作提供参考。
1 方法
美国FDA对医疗器械按风险进行分类管理，CIED属于III类产品，在FDA的注册途径一般为上市前批准（Premarket Approval，PMA），而PMA又有初始和增补两种主要形式。增补形式的出现主要是因为相对药物来说，医疗器械可以不断地、快速地进行改进，如果每次都需要走初始PMA的途径，既没必要，也是一种浪费。FDA根据最小负担（Least Burdensome）的原则，逐步推出了多种增补的形式，如Panel-track, 180-day和Real-time等。一般情况下，初始PMA、增补中的Panel-track和部分180-day形式需要提供临床试验的数据，本研究只考察初始PMA，并且剔除单纯导线的记录。
根据CIED厂家的名称、产品类型及产品代码（DXY、LWO、LWP、LWS、LWW、MRM、NIK、NKE、NVZ、PNJ）检索PMA数据库，筛选初始形式的PMA，获取相应的安全性和有效性数据总结（Summary of Safety and Effectiveness Data，SSED）进行分析。
2 结果
第一台起搏器于1958年植入人体，而美国PMA途径于1976年推出，因此早期的起搏器并没有走该途径。
从1976年至2018年4月19日，在PMA数据库共检索到3大公司CIED初始PMA记录45条，最早的为1979年批准的一项起搏器。这其中起搏器有28条（其中磁共振兼容起搏器3条，无导线起搏器1条。1979～1998年20条记录均未提供SSED），ICD 11条（其中S-ICD 1条。1985年至1998年9条记录均未提供SSED），CRT 6条（CRT-P和CRT-D各3条），详见表1～3。
PMA数据早期的记录较为简陋，从1999年开始提供了SSED，并且SSED的信息量也在逐渐丰富。共收集到3大公司15条SSED，对这15条SSED的简要介绍，见表1～3。在这15条数据中，有9条含随机对照研究，其中2条为非劣效比较，有2条包含了交叉设计。值得注意的是对照研究中多为器械与器械的比较或器械功能ON/OFF的比较，而器械和药物治疗比较的只有1条。有13条记录明确使用了单组目标值法，包括安全性和有效性的单组目标值。
临床试验的主要终点通常都不止一个，一般都包含了安全性终点和有效性终点，且大多为替代终点。因研究的具体目的不同，在考察多个安全性终点（常见的为导线相关的并发症与CIED系统相关的并发症分开论述）或器械多种功能时，研究终点数量明显增加，如P030035列出了6个主要终点。
支持PMA的临床试验的样本总量范围从205至1060，平均527.5，中位数494.0（IQR 345.5～620.5），至少有4个PMA的临床试验数量不止一个。
3 讨论
本文简要介绍了通过初始PMA途径获得美国FDA批准的CIED临床试验，关注了研究设计、终点及样本量。本研究显示单组目标值法和随机对照试验是最常见的研究设计；研究的主要终点通常有多个，但多为替代性终点；样本量平均在500左右。应当注意本文给出的样本量是入选患者数，由于退出或植入失败等原因，实际植入例数可能会少于入选数。随访时间也只是主要终点要求的时间，大多还会有长期随访，如BSC磁共振兼容起搏器上市前研究，虽然主要终点在磁共振检查后1月即采集完毕并提交FDA，但整个研究要求每个患者随访至少5年。有些产品还会要求上市后研究，如无导线起搏器Micra就要求入选1830例患者随访9年。PMA数据库自1999年开始提供SSED，但早期的SSED内容较为简陋。SSED与在学术期刊正式发表的临床研究也并非是一一对应的关系，实际的病例数也可能有差异，但SSED更关注安全性的数据，因而可以和发表的论文互相参照。PMA数据库仍在逐渐完善，现在已经开始给出clinicaltrials.gov网站相应研究的链接了。
表1 美国FDA批准的起搏器初始PMA记录
起搏器 厂家 PMA号 年份SSED Kappa 700 MDT P980035 1999 入选了285例患者，随访6月。自动极性设置：无输出目标值5%；感知保障：感知不良或过感知目标值，心房35.7%/器械年，心室9.2%/器械年；夺获管理：失夺获目标值10.7%/器械年；频率应答：斜率目标值0.65～1.35。Pulsar BSC N970003 1999未提供Diva MDT P990001 19993个研究分别入选了258、96和50例患者。频率应答：达到最大传感性频率±20 bpm的患者比例，目标值55%；感知器交叉验证：双传感器的心率值应高于单加速度计的值。Microny SJM P970013 2000 入选了502例患者评价产品的安全性[平均随访 (22.3±9.8)月]。其中137例评价了Auto Capture功能 (随访3个月)，46例评价了Casino传感器 (横断面比较)。Revo MDT P0900132011 入选了484例患者，随机分为MRI组和对照组。安全性终点：无MRI相关并发症率 (MRI后1月)，目标值 (单侧0.025) 90%；有效性终点：起搏阈值增加≤0.5 V (0.5 ms)的比例与对照组比较，非劣效界值10%；感知下降≤50%的比例 (且心房≥1.5 mV，心室≥5.0 mV) 与对照组比较，非劣效界值10%。Micra MDT P150033 2016 入选了744位患者，提交数据时300例至少随访了6个月。安全性终点：6个月无严重并发症率，目标值 (双侧)83%；有效性终点：6个月起搏阈值≤2 V (0.24 ms)且起搏阈值的增加≤1.5 V的比例，目标值 (双侧)80%。ImageReady BSC P150012 2016 入选了1060例患者，其中MRI兼容研究部分入选了363例患者，按2:1随机至MRI组和对照组。安全性：无MRI相关并发症率 (MRI后1月) 目标值95%；有效性：起搏阈值增加≤0.5 V (0.5 ms) 的比例与对照组比较，非劣效界值10%；感知下降≤50%的比例 (且心房≥1.0 mV，心室≥5.0 mV) 与对照组比较，非劣效界值10%。Assurity SJM P140033 2017 入选了920例患者，MRI研究部分包括255例患者。导线安全性：导线无并发症率，目标值2个月92%，2～12月95%；MRI安全性：MRI扫描后1月无并相关发症率，目标值90%；导线有效性：MRI扫描前后1月起搏阈值增加≤0.5 V (0.5 ms) 的比例，目标值90%；感知下降≤50%且感知≥1.5 mV的比例，目标值RA 85%，RV 87%。
表2 FDA批准的ICD初始PMA记录
ICD 厂家 PMA号 年份 SSED Jewel AF MDT P980050 2000 入选了303例患者，平均随访7.9月。研究包括两部分，VT/AT部分为两阶段交叉设计，另一部分为VT-Only。系统相关并发症：目标值 (单侧) HR=3；AF电击转复率：目标值 (单侧) 50%；AT的ATP或高频刺激转复率：目标值 (单侧) 50%；VT/VF检出率：目标值 (单侧) 95%。S-ICD BSC P110042 2012 入选了330例患者，随访180天。无系统并发症率：目标值79%；诱颤转复成功率：目标值88%；要求保证假设检验的总体单侧α=0.025。
表3 FDA批准的CRT初始PMA记录
?
在美国，大量的III类器械是通过PMA增补途径获得批准的（值得一提的是，FDA直到九十年代中期仍通过510(k)途径批准了某些起搏器产品，检索到的最后一个产品是1997年批准的ELA公司的单腔起搏器，未提供临床试验数据）。有研究统计从1979年至2012年，FDA批准了77个PMA初始途径的CIED产品（包括导线等）和5829个PMA增补途径CIED产品[20]，例如本研究中的初始PMA P980016（1998年批准）的增补就多达662个，最近的一个是2018年4月9日批准的。虽然有些增补只是简单的标签改动，但这么多的增补，新产品和原来的产品还有多少相似程度？这也成为PMA增补形式常被诟病的原因。
不过，有些增补也是需要临床数据的，如Panel track和部分180-day形式的增补。上面提到的研究显示23%（15/64）的180-day形式的增补提供了新的临床数据[20]。通过对PMA数据库的检索发现，3大公司的磁共振的兼容的起搏器都走了初始PMA的途径，但3大公司的磁共振兼容的ICD虽然都进行了上市前的临床试验，但都走了增补的形式，如最后一个于2017年获批的SJM的磁共振兼容ICD产品的PMA号为P910023/S384，即为初始PMA P910023的第384个增补，走了常规180-day形式。
有些临床熟知的研究，如ICD一级预防的MADIT[21]、MADIT II[22]、SCD-HeFT[23]试验等，并没有用来支持产品的初始PMA，而是用于寻求扩大适应证了。COMPANION研究[24]也只是部分内容支持了初始PMA。需要注意FDA批准的适应证与临床指南适应证及美国医保适应证并不总是一致的，例如根据MADIT-CRT的结果[25]，FDA于2010年将BSC的CRT产品适应证扩展至NYHA I级和II级的患者，随后在2013年发布的2012 ACCF/AHA/HRS器械指南里对NYHA II级的患者给出了I类推荐，而对NYHA I级的患者给出的是IIb级的推荐[26]。
应当强调的是，即使严格如FDA，其器械审批也常常受到批评认为不够严谨，当然同时也有许多要求其加快审批的压力。如何权衡这对矛盾，FDA也在综合评价，目前正提倡产品生命周期（Total Product Life Cycle，TPLC）的思路，考察多方数据，兼顾对产品上市前和上市后的临床数据的要求。
综上，本文对美国FDA通过初始PMA途径批准的的CIED的临床试验作了简要分析，希望能够为我国开展CIED及其他III类医疗器械的审批提供借鉴。
[1] Young MN,Singh V,Sakhuja R.A review of alternative access for transcatheter aortic valve replacement[J].Curr Treat Option Cardiovasc Med,2018,20(7):62.
[2] Reddy VY,Doshi SK,Kar S,et al.5-year outcomes after left atrial appendage closure[J].J Am Coll Cardiol,2017,70(24):2964-2975.
[3] 孙小磊,汪缨,张晖,等.3D打印技术在临床中的应用现状及展望[J].中国医疗设备,2017,32(1):99-102.
[4] Prinzen FW,Dagres N,Bollmann A,et al.Innovation in cardiovascular disease in Europe with focus on arrhythmias:current status, opportunities, roadblocks, and the role of multiple stakeholders[J].Europace,2018,20(5):733-738.
[5] Szymański P,Leggeri I,Kautzner J,et al.The new European regulatory framework for medical devices: opportunities for engagement by electrophysiologists[J].Europace,2018,20(6):902-905.
[6] Faris O,Shuren J.An FDA viewpoint on unique considerations for medical-device clinical trials[J].New Engl J Med,2017,376(14):1350-1357.
[7] Rathi VK,Krumholz HM,Masoudi FA,et al.Characteristics of clinical studies conducted over the total product life cycle of high-risk therapeutic medical devices receiving FDA premarket approval in 2010 and 2011[J].JAMA,2015,314(6):604.
[8] Wu Y,Li F,Fan Y,et al.A study of medical device regulation management model in Asia[J].Expert Rev Med Devic,2016,13(6):533-543.
[9] Mulpuru SK,Madhavan M,Mcleod CJ,et al.Cardiac pacemakers: function, troubleshooting, and management[J].J Am Coll Cardiol,2017,69(2):189-210.
[10] Madhavan M,Mulpuru SK,Mcleod CJ,et al.Advances and future directions in cardiac pacemakers[J].J Am Coll Cardiol,2017,69(2):211-235.
[11] Ploux S,Varma N,Strik M,et al.Optimizing implantable cardioverter-defibrillator remote monitoring[J].Pacing Clin Electrophysiol,2017,3(4):315-328.
[12] Tavazzi L.A brief overview of cardiac resynchronization therapy and its current use in clinical practice[J].Eur J Heart Fail,2017,19(10):1280-1283.
[13] Theuns DAMJ,Brouwer TF,Jones PW,et al.Prospective blinded evaluation of a novel sensing methodology designed to reduce inappropriate shocks by the subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator[J].Heart Rhythm,2018,15(10):1515-1522.
[14] Weiss R,Knight BP,Gold MR,et al.Safety and efficacy of a totally subcutaneous implantable-cardioverter defibrillator[J].Circulation,2013,128(9):944-953.
[15] Della Rocca DG,Gianni C,Di Biase L,et al.Leadless pacemakers: State of the Art and Future Prespective[J].Cardiac Electrophysiol Clin,2018,10(1):17-29.
[16] Reddy VY,Exner DV,Cantillon DJ,et al.Percutaneous implantation of an entirely intracardiac leadless pacemaker[J].New Engl J Med,2015,373(12):1125-1135.
[17] Reynolds D,Duray GZ,Omar R,et al.A leadless intracardiac transcatheter pacing system[J].New Engl J Med,2016,374(6):533-541.
[18] Russo RJ,Costa HS,Silva PD,et al.Assessing the risks associated with MRI in patients with a pacemaker or defibrillator[J].New Engl J Med,2017,376(8):755-764.
[19] Nazarian S,Hansford R,Rahsepar AA,et al.Safety of magnetic resonance imaging in patients with cardiac devices[J].New Engl J Med,2017,377(26):2555-2564.
[20] Rome BN,Kramer DB,Kesselheim AS.FDA approval of cardiac implantable electronic devices via original and supplement premarket approval pathways, 1979-2012[J].JAMA,2014,311(4):385.
[21] Moss AJ,Hall WJ,Cannom DS,et al.Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia[J].New Engl J Med,1996,335(26):1933-1940.
[22] Moss AJ,Zareba W,Hall WJ,et al.Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction[J].New Engl J Med,2002,346(12):877-883.
[23] Bardy GH,Lee KL,Mark DB,et al.Amiodarone or an implantable cardioverter–defibrillator for congestive heart failure[J].New Engl J Med,2005,352(3):225-237.
[24] Bristow MR,Saxon LA,Boehmer J,et al.Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J].New Engl J Med,2004,350(21):2140-2150.
[25] Moss AJ,Hall WJ,Cannom DS,et al.Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events[J].New Engl J Med,2009,361(14):1329-1338.
[26] Tracy CM,Epstein AE,Darbar D,et al.2012 ACCF/AHA/HRS focused update incorporated into the ACCF/AHA/HRS 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(3):e6-75.
Review of Pre-market Clinical Trials for Cardiac Implantable Electronic Devices in the United States