计算机图像识别在白血病形态学诊断中的应用

引言

通过显微镜观察血细胞形态是血液系统疾病诊断和评估的重要方法。白血病是一类造血干细胞的恶性血液系统疾病。传统的检测方式是对血液和骨髓涂片标本进行人工镜检，也是诊断的主要线索和依据。人工镜检是一项高度重复性工作，费力、耗时，由于高度依赖于检验医师的经验，并没有严格量化的判定标准。血细胞分析仪是利用电阻抗法、激光散射法等原理对白细胞进行分类计数[1]。这些仪器大大提高了检测速度，准确性也高，但是不能检测细胞的形态学异常。流式细胞术通过测定电阻、荧光、光散射和光吸收来测定细胞大小、体积、颗粒情况、DNA及蛋白质含量、酶活性、细胞膜受体和表面抗原等理化及生物学信息识别细胞。尽管结果准确性很高，但是依然不能检测细胞的形态学异常，而且价格相对昂贵。因此通过显微镜图像进行血细胞分析仍然是临床实践中诊断白血病的重要手段。图像处理技术能够进行细胞计数并提供细胞的形态学信息，这使得利用计算机技术进行白血病细胞识别和诊断成为可能。本文综述了计算机辅助 诊断技术在白血病细胞识别领域的研究及应用进展。

1 血细胞识别的基本过程及相关技术

计算机辅助细胞学诊断技术在医学领域的应用由来已久。二十世纪60年代就出现了全自动血涂片分析系统CELLSCAN/GLOPR、TICAS、SPECTERII，但其检测的准确性及处理速度均不理想；二十世纪70年代Hematrak及LARC等商用血涂片分类机问世，但其结构复杂、体积大、成本高，且性能不稳定；二十世纪80年代开始出现彩色细胞图像分析仪，但是识别率仍不高[2-3]。近年来许多学者进行了利用图像识别进行白细胞分类的研究，重点主要集中于细胞分割及识别的算法研究。其基本过程主要有4部分：采集显微镜下血/骨髓涂片标本的图像并进行预处理，利用不同图像分割算法进行白细胞分割，提取特征，最后通过识别算法进行细胞识别。

1.1 图像采集及预处理

1.1.1 血细胞图像的采集

首先将外周血/骨髓液通过推片、干燥制作成涂片，然后进行瑞士吉姆萨染色固定。在显微镜下（一般为油镜，放大1000倍）利用数字摄像机进行拍摄。

传统的外周血细胞图像包括3部分内容：红细胞、白细胞、血小板。目前研究的主要内容集中在白细胞的分类。外周血白细胞一般可分为5大类：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。可以通过细胞形状、大小、胞浆中是否含有颗粒、核分叶数量等来鉴别细胞。

骨髓细胞较外周血复杂，除了成熟红细胞及血小板外，主要为各类有核细胞包括粒系、红系、淋巴系、单核系、浆细胞系，另外还有巨核细胞及少数骨髓基质细胞。由于骨髓中细胞分布较外周血更为密集，形态更为复杂，所以骨髓细胞的自动分类更难实现。

1.1.2 图像的预处理

显微镜下采集的细胞图像常常包含复杂的背景，成熟红细胞及杂质会影响白细胞的分析。图像质量也会受到模糊强度、噪声等影响，不同成像条件会导致图像亮度和色调的差异。各项图像识别的研究中常常先进行图像预处理，主要方法有：直方图均衡、平滑滤波、锐化滤波、低通及高通滤波等[4-7]。直方图均衡是利用图像直方图对对比度进行调整的方法。平滑滤波可以去除图像中某些类型的噪声，又分为邻域平均法和中值滤波法。中值滤波法既能滤除噪音，又能保护图像的边缘，防止图像模糊。锐化滤波能增强图像的轮廓，突出图像的细节，也就是通常所说的“勾边”技术。低通滤波是将频域中的高频滤掉，能降低图像的视觉噪声。高通滤波是滤掉频域中的低频部分，能加强图像的边缘及急剧变化部分。

1.1.3 彩色空间模型

彩色空间在图像处理中并非研究的主流，但其选择会影响图像分割的效果。在血细胞图像识别中常涉及到的彩色空间模型有RGB、HSI、CIELab等模型。各彩色空间可以通过算法实现转换。在细胞识别的相关研究中，通过不同彩色空间的转换及组合取得了较好的分割效果[8-10]。

（1）RGB模型。是一种线性的加色模式，图像由红（Red）、绿（Green）、蓝（Blue）3个分量构成。RGB是面向显示器等硬件设备最常用的模型，但其图像视觉效果差，缺乏直观感，更适合于显示系统，而非图像处理。

（2）HSI模型。是一种非线性表示系统，由色调（Hue）、饱和度（Saturation）、亮度（Intensity）3个分量构成，分量之间相对独立。HSI模型能定量地描述颜色特征，更符合人类的视觉特性，是彩色图像处理中常用的模型。在HSI彩色空间图像可以分为彩色信息和灰度信息，亦适合许多基于灰度的图像处理技术。

（3）CIELab模型。是一种均匀颜色空间，用亮度（L）和色差（a、b）来描述颜色分量。CIELab是一种与设备无关的彩色空间。

1.2 白细胞分割算法

现有的研究大多通过显微镜图像进行半自动骨髓细胞形态分析，大量的研究工作集中在白细胞分割。由于特征提取及分类的准确性依赖于正确的图像分割，因此细胞分割是图像识别中最重要也是最具挑战性的一部分。目前常用的图像分割的算法主要有[8]：① 阈值为基础的算法，最大类间方差法、区域生长、分水岭算法等；② 模式识别为基础的算法，有监督分类主要是以学习为基础的算法，如支持向量机（Support Vector Machine，SVM）、人工神经网络等；无监督分类主要是聚类，包括K均值聚类、模糊C均值聚类、EM算法等；③ 可变形模型为基础的算法，分为参数模型和几何模型，如常用的水平集方法、活动轮廓模型等。除了以上3类外，还有形态学操作等算法。

1.2.1 阈值法

阈值是一种传统的图像分割方法，其分割的依据是图像像素的灰度分布差异。因此解决问题的关键在于如何选取最佳阈值。阈值法的缺点是没有考虑图像的空间特性，对噪声比较敏感。Madhloom等[6]通过图像算法、最小滤波和全局阈值技术支持下的自动对比延伸进行外周血白细胞细胞核的分割，准确性为85%～98%。Ghosh等 [11]介绍了一种改进的阈值技术，通过伽玛、高斯和柯西类型模糊隶属函数实现细胞核的识别。相比而言，柯西隶属函数较其他方法分割效果好。

1.2.2 分水岭法

分水岭法是基于测地重建理论，通过模拟盆地地形涨水过程来实现分割。该方法对微弱边缘具有良好的响应，常用来处理细胞粘连问题。由于噪声和梯度的局部不规则性，分水岭法容易产生过分割的问题，图像噪声信息较多时分割效果差。缪慧司等[12]提出了一种结合距离变换与边缘梯度的分水岭算法，结果显示在粘连及重叠的细胞分割时效果较好。在白细胞的分割中，由于细胞核和细胞质及红细胞的灰度差异较大，容易产生过分割。侯慧等[13]提出了结合EM聚类的改进分水岭算法，有效的减少了过分割区域。

1.2.3 聚类法

特征空间聚类法是将图像空间中的像素用特征空间点表示，根据他们在特征空间的聚集进行分割。聚类法最大的问题是影响分类结果的聚类数目、初始值等不易选取。K均值聚类是常用的聚类算法。Sinha等[9]对染色后外周血涂片的彩色图像进行白细胞五分类。在HSV色彩空间通过K均值聚类和EM算法来实现白细胞分割；提取特征后利用50例（每类10例）数据对不同分类器进行训练，34例进行测试。结果显示分割的准确性为80%。人工神经网络进行分类准确率为97%，SVM分类器准确率为94%。但是该研究细胞数量较少，结果需要进一步试验验证。

模糊C均值聚类是从模糊集合理论出发，用隶属度确定每个数据点属于某个聚类的程度的一种聚类算法，常采用误差平方和准则函数作为聚类准则。其缺点在于对聚类初始化的中心较为敏感，选取不当容易陷入局部极小值而难以收敛到聚类中心。Theera-Umpon[5]利用基于模糊C均值聚类法的自动算法，对骨髓白细胞的细胞核和细胞浆进行分割。再通过形态学开闭运算完成图像的最终处理；提取细胞特征后利用神经网络进行骨髓粒细胞系6种细胞（原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核细胞和分叶核细胞）的分类。结果显示，自动分割图像分类率为70.74%和65.69%，与人工分割图像的分类率（71.81%和69.68%）相近。

1.2.4 骨髓细胞分割需要解决的问题

骨髓中有核细胞的种类及分布较外周血复杂，采用单一的分割方法效果并不理想。许多学者尝试结合不同的彩色空间模型，综合选用几种分割方法进行改进，从而提升分割的准确性。骨髓细胞的分割常面临的问题有：

（1）将骨髓细胞区域与背景分离。细胞质染色较浅，与背景及红细胞的分割存在一定难度。

（2）解决细胞粘连问题。某些疾病尤其是白血病时骨髓增生明显活跃，细胞分布密集，细胞之间常常出现粘连重叠。解决细胞粘连常用的方法有腐蚀膨胀法、测地重建法、分水岭变换重建边界法、凹点检测等[14-15]。

（3）细胞核与细胞浆的分离。由于细胞核及细胞浆的特征在鉴别细胞时有很重要的作用，许多研究常常分别提取细胞核和细胞浆的特征，这种情况下则需要进行核浆分离。由于细胞核染色深，细胞浆染色浅，两者颜色反差比较大，因此可采用最大类间方差法进行核浆分离。

1.3 特征提取及选择

1.3.1 细胞识别常用特征

经过分割确定细胞区域后，提取特征参数用于细胞的识别分类。提取的特征值一般分3类[16]：

（1）形状特征：形状的表达和描述包括轮廓特征如周长、长轴、短轴、离心率、曲率等；区域特征如面积、重心、外接矩特征、类圆度、等效直径等；变换特征如傅里叶描述子等。

（2） 颜色特征：直方图颜色特征如颜色均值、方差、偏度、峰度等；颜色能量特征如能量、灰度熵等。彩色空间的选择是描述颜色特征的一个关键环节。

（3）质地特征：质地特征的提取算法有灰度共生矩阵、Gabor变换、分形维数、LBP算子等。

骨髓中有核细胞种类繁多，不同分化程度的细胞形态差异亦较大。传统的形态学需要依据细胞大小、细胞核及细胞浆的特点、核浆比、颗粒等特点进行鉴别。因此在许多研究中分别对细胞核和细胞浆进行特征提取。由于骨髓细胞分割的一大难题是解决细胞相连的问题，而细胞核的分割较整个细胞的分割相对容易实现。Theera-umpon等[17]为了探索依据细胞核特征能否进行细胞识别，他们从骨髓粒系6种细胞的灰阶图像中分割细胞核，并依据其形态粒度特性提取特征。然后利用贝叶斯分类器和人工神经网络进行分类。结果显示仅依据细胞核特征可以达到77%的分类率。

1.3.2 特征筛选及降维

在多数发表的研究中，大多需要人工选择特征去进行细胞的识别，良好的特征对最终识别的准确性至关重要。Mohapatra等[18]设计了一种血和骨髓标本中识别淋巴母细胞（恶性）和淋巴细胞（正常）的定量方法。白细胞的分割和识别通过图像聚类实现。他们先提取了细胞核及细胞浆的44个特征参数如形状、轮廓、不规则碎片、颜色、质地、傅立叶描述子等，然后通过T检验选择了33个特征参数用来训练集成分类器识别细胞。这一方法最终取得了不错的结果，但是他们只是将细胞识别为良性和恶性，并没有进行亚型分类。Sarrafzadeh等[19]利用SVM分类器依据6个细胞核及细胞浆的颜色特征、6个细胞核的几何特征及13个细胞浆的质地特征进行白细胞五分类的识别，准确性为93%。

一般情况下，提取的大量特征值中有些是冗余的。当特征维数较大时，可能会产生过拟合现象，导致分类器在训练数据上表现良好，而测试数据效果差。人工选择特征带有摸索性质，主观因素较多。主成分分析是目前应用广泛的降维算法，对线性相关问题降维效果良好。Moradiamin等[20]在急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）细胞识别的研究中，先通过模糊C均值聚类算法分割细胞核，然后提取了细胞核的几何和统计学特征，利用主成分分析减少特征的空间维度，最后选择了前8个主成分特征，通过支持向量机分类器进行识别。结果发现通过主成分分析选择特征，识别敏感性和精确度较其之前的研究提高了10%。在其之后的研究[21]中利用包含不同核心程序和参数的集成SVM分类器将细胞识别为L1、L2、L3和非肿瘤细胞4类。由于该研究所用数据未公开，所以试验的重复性以及与其他方法的比较尚不能进行。其他的降维算法还有Relief算法、遗传算法以及各种改进算法。

目前的研究多为良恶性的二分类、五分类等简单分类，骨髓中细胞种类多，不同成熟程度的细胞之间可能不具备典型的类别特征，各类别之间可能存在特征重叠，因此对特征参数的要求更高，如何设计及筛选分类能力强的特征参数是一大难题。

1.4 白细胞的分类识别算法

1.4.1 浅层机器学习

常用的分类、回归等方法多数属于浅层机器学习，如决策树、贝叶斯分类以及近年来出现的人工神经网络、RBF神经网络、支持向量机等。浅层机器学习的局限性在于对复杂函数的表示能力有限。

人工神经网络是模拟人脑神经网络的结构和功能的非线性、自适应运算模型。常用的有多层感知器（Multilayer Perceptron，MLP）、极限学习机、误差反向传播（Back Projection，BP）神经网络。最具代表性的为BP神经网络，结构比较简单，具有很好的泛化能力。艾大萍等[22]利用BP神经网络对150例骨髓细胞进行识别，识别准确率在80%以上。针对单个分类器性能不稳定的缺点，陈林伟[23]用集成方法进行决策，设计了基于元胞自动机的极限学习机集成算法，在骨髓细胞的分类上精度达97.43%，有效的解决了神经网络分类器不稳定的缺点。

SVM是基于统计学中的VC维理论与结构风险最小原理，将向量映射到一个高维空间，通过构造一个或多个超平面来进行分类。SVM对小样本、高维、非线性问题具有很好的泛化能力。在细胞分类识别领域SVM分类器应用广泛。SVM的缺点在于如何确定核函数目前还没有合适的方法。

1.4.2 深度学习

深度学习是近年来出现的一种图像识别算法，其原理是模仿人的视觉信息处理过程，通过不断的迭代与抽象从样本信息中获得特征，并得到最终的输出结构。深度学习通过学习一种深层非线性网络结构，用较少的参数实现复杂函数的逼近，具有强大的特征学习能力。常用的有卷积神经网络、深度置信网络、反卷积网络等。深圳大学的贾洪飞[24]设计了一种深度学习网络结构进行外周血白细胞的自动五分类。将外周血图像进行分割后，建立白细胞数据库，用一部分数据集训练网络，另一部分数据集验证网络模型的性能，最终白细胞的平均识别率为99.64%。该方法不需要人工设计特征，大大降低了算法的复杂性。黄震[25]利用卷积神经网络对外周血白细胞进行五分类，结果显示卷积神经网络对于样本多的类别分类优于SVM，整体分类精度也高于SVM。但是该研究样本数量较少，没有对过拟合进行改进。

2 计算机辅助技术在白血病细胞识别方面的研究

白血病根据细胞的成熟程度和自然病程，可分为急性和慢性两大类。法、美、英分型系统（FAB）将急性白血病分为急性髓细胞白血病（Acute Myelocytic Leukemia，AML）和ALL。骨髓及外周血形态分析对于白血病的诊断和病情评估至关重要。目前已有一些图像识别辅助白血病细胞分类及诊断方面的研究，但主要还处于研究阶段。现发表的研究多针对骨髓中某一系统细胞进行识别，以淋巴系统细胞分类为多。

2.1 粒细胞系统

FAB将AML分为M0～M7八种形态学亚型。Lim等[26]为了分割急性髓系白血病细胞，设计了一种包括梯度幅值、阈值、形态学操作、分水岭算法的方法。他们报道对50幅测试图像分割准确性在94.5%，M2、M5、M6亚型的分割准确性分别为94.58%、95.06%和95.65%。Agaian等[10]在ASH在线图库中选取了来自40例AML和40例正常人的外周血图像，转化为CIELAB色彩空间后，通过K均值聚类算法进行分割，分别提取局部二元模式（Local Binary Pattern，LBP）算子处理前后的全片图像的豪斯多夫维数特征、灰度共生矩阵特征及颜色、形状特征。最后通过SVM识别细胞的良恶性。结果显示，LBP算子处理后分类准确率提高了4%。

Nasir等[27]对200幅ALL和300幅AML图像进行分割提取特征后，分别利用神经网络滤波算法和贝叶斯算法训练MLP神经网络和简化模糊ARTMAP (SFAM)神经网络，将细胞分为原始淋巴细胞、原始粒细胞和正常细胞。结果显示分类准确性均在90%以上。而贝叶斯算法训练MLP结果最佳，准确率为95.7%。

2.2 淋巴细胞系统

FAB将ALL分为L1、L2、L3三种形态学亚型。Li等[8]研究了一种双阈值的方法分割ALL患者的淋巴细胞。他们结合RGB和HSV色彩空间的图像，首先获得对比延伸后的灰阶图像和HSV色彩空间的H维度图像，通过双阈值方法进行细胞分割，最后通过数学形态学算法和中值滤波降低噪声并去除不完整的白细胞。通过ALL-IDB数据库图像进行检测，结果显示白细胞分割准确率为97.85%。Silbiger等[28]设计了一种自动识别ALL的系统，利用CIELAB色彩空间的AB维度，通过K均值聚类分割细胞核，提取细胞核的豪斯多夫维数特征。利用SVM识别细胞的良恶性，准确率为93.5%。目前多数研究是对只含有一两个细胞的剪切图像进行处理，该研究能直接对含多个白细胞的原始图像进行分割。Mirmohammadi等[29]在HSV色彩空间的H、S维度上通过模糊C均值聚类方法进行细胞核的分割；提取细胞核的77个几何及质地特征；利用主成分分析方法选取前6个特征；通过SVM分类器识别ALL细胞并将其分为L1、L2、L3三类。结果显示分类准确性分别为96%、92%、99%。这一研究只进行了细胞核的分割及特征提取，并没有进行细胞浆的分析。Abbas等[30]通过最大类间方差法全局阈值和形态学操作膨胀来分割淋巴细胞的细胞核。他们处理了380幅显微镜图像，分割准确性为96.5%，并且计算时间减少了50%。Amin等[4]对来自14例ALL和7例正常人的21张外周血及骨髓标本中总共958个细胞进行了分析，他们在直方图均衡后的HSV色彩空间图像上利用K均值算法进行细胞核分割，提取细胞核的统计学及几何特征，最终利用多重支持向量机分类器识别ALL的3种亚型，敏感性为84.3%，特异性为97.3%，准确性95.6%。Neoh等[31]对ALL和健康人的标本进行研究。首先利用标记符控制分水岭分割算法分割白细胞，然后通过基于SDM（Stimulating Discriminant Measures）的聚类算法在CIELAB色彩空间分割细胞核和细胞浆。提取了细胞核及细胞浆的80个特征，包括形状、质地、颜色及统计学信息。最后通过MLP、SVM以及集成分类器进行细胞识别。利用ALL-IDB2数据库图像进行系统性能评估。结果显示Dempster-shafer ensemble准确性最高（96.72%），基于高斯径向基核函数的SVM为96.67%。该研究考虑了类内类间离散度，克服了经典模糊C均值聚类算法着重于类内离散度的缺点，在细胞核和细胞浆的识别上优于线性判别分析（Linear Discriminant Analysis，LDA）和模糊紧性分离（Fuzzy Compactness and Separation，FCS）。Khashman等[32]通过Otsu阈值、中值滤波、边缘检测、基于核的模式分析处理了来自ALL-IDB2数据库的80幅ALL图像，提取的图像像素作为MLP的输入，并设计了不同训练测试比（75%:25%，50%:50%，25%:75%）的3种测试策略来检测系统性能。75%:25%训练测试比达到了90%的准确性。Putzu等[33]对33幅图像中245/267个白细胞通过阈值操作分割细胞核和细胞浆，然后提取了131个形状、颜色、质地特征，训练不同分类器进行细胞识别。结果显示基于高斯径向基核函数的SVM是ALL识别的最适模型，准确性93%，敏感性98%。

2.3 浆细胞系统

Sa eedizadeh等[34]研究了一种自动识别骨髓瘤细胞和正常浆细胞的方法。他们利用K均值、瓶颈算法和分水岭算法对50幅图像的678个细胞进行了细胞核和细胞浆的分割。特征提取之后进行一系列判定规则来判定是浆细胞还是其他骨髓细胞。结果显示敏感性为96.52%，特异性93.04%，准确性为95.28%。

3 总结与展望

目前的研究在计算机辅助血细胞识别尤其是白细胞五分类及ALL细胞识别方面取得了一定的成果，通过不断改良分割及识别算法等细节，细胞识别的准确性及敏感性已经逐渐提高。随着计算机技术尤其是深度学习的不断发展，计算机辅助图像识别技术克服了人工细胞形态分析的低效、偏主观性等不足，有望为临床提供一种快速、低成本的细胞分类计数方法。但骨髓中细胞种类繁多，目前进行骨髓全部有核细胞系统的分类的研究有限。因此利用计算机图像识别技术构建全骨髓细胞形态分类诊断系统，可能成为未来的研究方向之一。

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