ADC值对乳腺导管原位癌侵袭成分的研究价值

引言

乳腺导管原位癌（Ductal Carcinoma in Situ，DCIS）是导管内恶性上皮细胞增殖，尚未侵袭到基底膜。活检是确诊导管原位癌金标准，但因样本取材的限制，可能低估导管原位癌的侵袭成分，低估率达0～59%[1]。单纯导管原位癌和导管原位癌具有侵袭性的治疗方法截然不同，主要治疗不同点在于是否对腋窝淋巴结进行清扫[2]。DCIS侵袭性高危患者必须评估前哨淋巴结情况。因此术前准确评估两者对制定手术治疗方案是非常重要的。一些研究显示应用增强对比磁共振区别DCIS分级，但结果均不一致[3]。另外一些研究显示，DWI中ADC值对于鉴别乳腺良恶性肿瘤具有明显意义[4]。少部分研究DCIS分级与ADC值具有相关性[5]。然而并没有研究关于测量ADC值能否检测到导管原位癌中的侵袭性癌成分。DCIS侵袭性成分病理具有显著异质性，是因为它包括侵袭性癌巢、间质、肿瘤内纤维化和坏死、以及导管成分。本研究的目的是应用最小ADC值和不同ADC值对DCIS侵袭成分进行术前预测评估。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年6月至2016年10月经病理证实的80例女性DCIS患者，所有患者术前均进行MRI检查。年龄34～82岁，平均年龄54岁。2例患者为双侧乳腺导管原位癌。排除标准：① 进行新辅助化疗（1例）；② 无进行动态对比增强扫描或DWI图未见异常信号（4例）；③ 脂肪抑制图像不均匀，影像图像质量不佳（2例）；④ 3例因病变太小或层面太薄不能有效设置感兴趣区，不能够进行ADC值测量（1例）；⑤ 活检后大量持续血肿。最终，69例患者70个病灶进行本次试验。所有患者同意进行本次研究，并签订同意书。通过本单位道德伦理会进行本次研究。

所有69例患者第一次经历乳房X线摄影和超声诊断，均未发现侵袭性癌肿。后超声发现44个病灶，其中42个病变进行14 G空心针乳腺活检，2个病灶进行10 G真空针乳腺活检。26个病变超声检查无任何异常，在乳房X线摄影仅显示微小钙化灶，采用11 G真空针进行乳腺活检。

1.2 MR图像采集

应用3.0 T超导型磁共振扫描仪（Philips公司，Ingenia型号），所有患者采用俯卧位，将两乳腺自然垂直放置8通道乳腺线圈中，先进性平扫后行动态增强扫描。MR图像扫描参数如下：T2压脂像横断位（TR/TE：4529/70 ms，视野320 mm×320 mm，矩阵608×467，层厚5 mm, 采集时199 s），压脂像—弥散加权成像（8000/96 ms），视野340×340 mm，矩阵128×101，层厚5 mm，采集时间132 s，b值0和1000 s/mm2，应用3维压脂T1加权梯度回波序列（5.3/2.6，视野350 mm×350 mm，矩阵480×277，层厚0.9 mm，采集时间68 s），经脉注射0.1mmol/kg钆喷酸。ADC值计数公式为ADC=(1/b)×In(S0/S)，S0和S表示感性兴趣区信号强度，弥散梯度因子（b=0和1000 s/mm2）。

1.3 图像后处理

由两名放射专家在双盲情况下进行阅片。在动脉增强扫描图像上测量肿瘤最大直径和评估病变范围，进行多个感性兴趣区测量，将感性兴趣区（ROI）仔细放置病变处，ROI大小为13～45 mm2，见图1。在所有ADC图上。感性兴趣区的大小尽可能覆盖病变大小。对比增强T1加权成像和压脂T2加权成像显示肿瘤囊变/坏死或出血等情况。ROI放置位置由两名专家共同达成一致，见图1。记录每个病变放置感性兴趣区的大小和数量。然后从多个ROI测量值中选出最小ADC值，选出最大ADC值。同时计算最大ADC值和最小ADC值间的差值，即差值ADC，后比较DCIS和DCIS侵袭成分的最小ADC值和差值ADC。ADC值标准差＜0.2×10-3 mm2/s。

1.4 病理评估

所有患者进行乳腺切除术和病变切除术后，外科样本病理取材。样本应用甲醛溶液进行固定和在切成5 μm切片。通过经验的病理医师评估核级、肿瘤坏死和原发性导管癌的级别。记录侵袭性癌的大小、数量和部位。

1.5 统计学分析

应用SPSS 18.0统计软件进行数据录入和统计分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验或Mann-Whitney U检验比较最小ADC值和差值ADC。Pearson相关性评估最小ADC值和差值ADC的相关性。ROC曲线分析评估最小ADC值和差值ADC敏感性和特异性。P＜0.05具有统计学差异。

2 结果

11个癌肿患者进行乳腺切除术，59个癌肿患者进行病灶切除术。病理显示51个病变为单纯DCIS，19个病灶为DCIS侵袭性成分（具有一个或多个侵袭性癌巢）。51个单纯DCIS，24个为低级别，19个为中等级别，8个高级别。19个DCIS侵袭性成分中，2个具有巨大侵袭性癌巢，直径≥10 mm，17个病变具有小侵袭性癌巢，直径＜10 mm。在侵袭性癌巢周围可见大量导管和胶原纤维成分（图2）。

DCIS侵袭性成分和DCIS最大直径[(33.7±17.5) mm vs. (28.5±16.8) mm]无明显差异（P=0.29）。DCIS侵袭性成分和平均ROI[(26.1±5.4) mm2 vs. (28.5±16.8) mm]大小无统计学差异（P=0.33）。DCIS侵袭性成分最小ADC值明显低于DCIS[(0.99±0.04)×10-3 mm2/s vs. (1.15±0.03)×10-3 mm2/s]，P=0.0037，见图3。DCIS侵袭性成分差值ADC值明显高于DCIS [(0.38±0.05)×10-3 mm2/s vs.(0.17±0.03)×10-3 mm2/s]，P=0.0007，见图4。最小ADC值与差值ADC值具有明显负相关性（r=0.65），见图5。

ROC分析显示最小ADC值最有效阈值低于1.1×10-3 mm2/s，有助于鉴别DCIS侵袭性成分和DCIS，敏感性和特异性分别为72%和77%。ADC差值最有效阈值高于0.23×10-3 mm2/s，同样，有助于鉴别DCIS侵袭性成分和DCIS，敏感性和特异性分别为68%和76%。最小ADC值曲线下面积为0.71，差值ADC曲线下面积为0.77，见图6。

19个DCIS侵袭性成分中，14个病变为最小ADC值＜1.1×10-3 mm2/s，病理显示侵袭成分范围为直径为2～18 mm，平均为4 mm；5个病变最小ADC值≥1.1×10-3 mm2/s，病理显示侵袭成分范围为直径为1.5～6 mm，平均4 mm；13个病变ADC差值＞0.23×10-3 mm2/s，病理显示侵袭成分直径为1.5～18 mm，平均3 mm；6个病变最小ADC差值≤0.23×10-3 mm2/s，病理显示侵袭成分直径为1.5～8 mm ，平均3 mm。两个最大≥10 mm侵袭性成分，最小ADC值＜1.1×10-3 mm2/s和ADC差值＞0.23×10-3 mm2/s。

3 讨论

乳腺导管原位癌为乳腺导管恶性上皮原位增生性肿瘤，未突破基底膜，无侵犯间质，是乳腺癌早期病变，约33%为多中心性，10%侵犯双侧乳腺[6]。据资料统计[7]，DCIS占所有乳腺癌类型的0.8%～5%，其发病率呈逐年上升及年轻化趋势，在1981～2001年间女性发病率为（2.4～27.7）/10万[8-12]，大约5%有临床症状。DCIS患者中，部分DCIS组织学具有侵袭性成分。若导管原位癌具有侵袭性成分，在治疗上需要清扫腋窝淋巴结。因此术前准确诊断DCIS侵袭性成分对患者预后和长期生存质量就会明显延长。

本次研究结果显示DCIS经测量，最小ADC值＜1.1×10-3 mm2/s和差值 ADC＞0.23×10-3 mm2/s存在侵袭癌。本研究也通过ROC分析，通过测量ADC值能够发现DCIS侵袭性成分。大多研究显示肿瘤DWI表现和ADC值与肿瘤细胞密度和缺少细胞外间隙有关[12-16]。本研究没有进行放射学和病理学的相关性研究，也没有在图像上和标本上进行点对点的研究，因患者位置不同导致肿瘤形态结构不同，因此不能够准确进行点对点的研究。然而，本研究认为最小ADC值对应的是病灶的最高细胞密度，反映了侵袭性癌巢的位置。差值ADC对应的是不同密度组织细胞，反映各种病理成分，如侵袭性癌巢，导管内成分，间质和纤维化。

本研究显示导管原位癌中侵袭性成分中，对于癌巢 ＜10 mm，病灶的最小ADC值＜1.1×10-3 mm2/s。对于病变信号不均匀的成分，ADC差值＞0.23×10-3 mm2/s，可能反应细胞密度微小差别。3.0磁共振成像系统具有高信噪比和空间分别率，能够探查到更多较小的病变。然而，病理学分析指示侵袭性癌巢即使直径＜5 mm，也常伴随着密集导管和胶原纤维。因此，本研究认为最小ADC值＜1.1×10-3 mm2/s测量侵袭成分区域大小要比实际癌巢本身大得多，这样更有利于探查到病变。虽然差值ADC能够相同探测到DCIS侵袭成分结果，但是因需要测量大量ROI，因此不能够在实际中应用。相反，目测评估ADC图的不均匀性能够代替实际测量，表明测量最小ADC值能够准确发现肿瘤侵袭性癌巢。

本次研究的研究的局限性：① 因T2压脂像层厚较厚，难以避免出血和囊性成分对诊断结果准确性的影；② 本研究把感性兴趣放置在所有ADC图横断面，以观察病变情况，但感性兴趣区大小设置受病变形态和大小限制，所以进行多次测量，后取平均值；③ 本研究样本量较少，需要大样本量进一步研究。

总之，最小ADC值和差值ADC有助于发现侵袭成分，确定侵袭成分有助于术前决定是否清扫前哨淋巴结和腋窝淋巴结。本研究认为测量最小ADC值和ADC差值能够成为诊断DCIS侵袭成分的MRI常规检查。

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