医用无镍不锈钢在血管支架领域的研究进展

引言

目前，心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我国因心血管疾病死亡的人数逐年上升。目前，支架（全称为血管内壁支撑器）介入已成为经皮冠脉介入治疗的主要手段。支架内再狭窄是支架植入术后普遍存在的最重要问题[1-2]。为了解决支架植入后再狭窄问题，药物洗脱支架（Drug-Eluting Stent，DES）应运而生。DES的应用在一定程度上降低了支架内再狭窄的发生率[3-4]，但随之产生的另一个问题是支架长期植入后发生“晚期血栓”[5]。晚期血栓的发生被认为与支架上药物载体的降解有关。因此，需要发展一种新型血管支架，使其具备优良的促进内皮细胞黏附、迁移的能力，同时抑制平滑肌细胞增殖来降低支架内再狭窄的发生。

目前，支架用材料主要有316L不锈钢和L605钴基合金，其中均加入10%以上的镍元素来满足支架材料所要求的可加工性、力学性能及耐腐蚀性。血管支架作为支撑病变血管的医疗器械需具备较高的径向支撑力及抗疲劳性能，特别针对冠状动脉重度硬化的适应症，较高支撑强度的金属支架更为适宜。这种适应症是目前重点研发的可降解血管支架所不能替代的。随着人们饮食习惯的变化及压力的增大，患冠心病的患者呈年轻化趋势，意味着冠脉支架在体内的服役期在不断延长，对支架材料的耐蚀性要求更为苛刻。因此，不锈钢材料的“不锈”特性更加重要，尤其对耐点蚀能力的要求更为突出。支架作为永久性植入器件，其平台材料的生物相容性将决定器件置入后的安全性及有效性。在支架置入后镍离子溶出会导致镍过敏及炎性反应，从而增加支架置入后再狭窄的风险[6-7]。Fujiu等[8]将316L不锈钢支架与无镍不锈钢支架置入动物冠脉，分析了镍离子的溶出对炎性反应和内膜增生的影响。因此，为了解决支架置入术后再狭窄问题，无镍（或低镍）的生物医用金属材料应用于血管支架的优势十分明显。

1 无镍不锈钢应用于血管支架的性能优势

1.1 力学性能

医用无镍不锈钢是一种以氮元素代替镍元素的材料，其中氮作为间隙原子对不锈钢具有强烈的强化效果[9]。Zhao等[10]对BIOSSN不锈钢（其N含量：质量分数为0.9%）的塑性和强度进行了研究，结果表明，其塑性与316L不锈钢相当，强度超过316L不锈钢的两倍。316L不锈钢因其成本低廉、力学性能优异、易加工、耐腐蚀性优良等特性，作为血管支架材料已被广泛应用。无镍不锈钢的塑性与316L相当，可以满足支架器件对材料塑性的要求；而无镍不锈钢表现出的高强度特性，可以减小网丝尺寸，实现较高的支架支撑强度，对支架器件设计而言无疑是一个亮点。与目前临床应用的L605钴基合金相比，无镍不锈钢的强度高于L605，因此，有望设计出比目前临床应用的L605钴基合金支架网丝尺寸更小的血管支架产品。

无镍不锈钢的强度受氮含量和冷变形量的影响。可以通过提高合金中氮的含量，增加材料的冷变形量来获得具有更高强度的支架平台材料。Simmons[9]研究表明，随着氮含量的增加，在不影响材料塑性的前提下，材料的强度（抗拉强度和屈服强度）均呈线性升高。He等[11]在冷变形对无镍不锈钢力学性能的影响方面进行了大量研究工作，研究发现当高氮无镍不锈钢经30%冷变形后，其抗拉强度提高50%，延伸率下降为原来的一半，数据结果见表1。以上结果可作为无镍不锈钢支架结构设计的理论依据。

疲劳性能是支架用材料需要考核的又一个力学性能。Maruyama等[12]对无镍不锈钢的疲劳性能进行研究，结果表明，无镍不锈钢的疲劳强度远高于316L不锈钢，且液态腐蚀介质PBS对材料的疲劳性能基本无影响。因此，无镍不锈钢与临床应用的支架平台材料相比具有更加优异的力学性能，其应用于血管支架在力学性能方面存在明显优势。

1.2 耐蚀性

支架作为永久性植入器械应具备良好的耐蚀性，耐蚀性的评价需要从耐点蚀能力和耐均匀腐蚀能力两个方面进行。有研究表明，随着氮含量的增加，无镍不锈钢材料的耐点蚀能力呈上升趋势，可通过调整氮含量使材料的耐点蚀电位提高到传统不锈钢的2倍[13]。耐点蚀能力对植入物的安全性有很大影响，特别是作为血管支架用平台材料需要经历拉伸—压缩两次严重冷变形。另有研究发现，冷变形会使不锈钢材料的耐点蚀能力下降，增加材料断裂失效的风险[14]。关于冷变形对无镍不锈钢耐点蚀能力的影响的研究工作也已经展开，研究发现冷变形对耐点蚀能力的影响与材料的氮含量密切相关。当氮含量较低时，冷变形会明显降低无镍不锈钢材料的耐点蚀能力[15]；随着氮含量的不断升高，冷变形对耐点蚀能力的影响变得不那么明显[16-17]。Li等[18]还研究了冷变形对无镍不锈钢的腐蚀疲劳行为的影响。本人所在课题组还对无镍不锈钢的耐均匀腐蚀能力与传统不锈钢进行对比，结果表明由于Mn元素的加入使无镍不锈钢的耐均匀腐蚀能力有所降低，略低于316L不锈钢，但处于同一数量级，不会影响无镍不锈钢在体内的服役寿命。因此，作为血管支架材料，无镍不锈钢与目前临床应用的材料相比具有明显优势。

1.3 生物相容性

无镍不锈钢以氮代替镍，还可以避免镍离子的溶出对人体的危害。作为支架用材料植入体内将与血液和血管组织直接接触，需要了解无镍不锈钢材料的血液相容性及对内皮细胞和平滑肌细胞的细胞相容性。Ren等[19]对比了无镍不锈钢和传统316L不锈钢的血小板黏附特性，发现无镍不锈钢比316L不锈钢具有更好的抗血小板黏附性能，在一定程度上降低发生血栓的几率。Wan等[20]更系统地研究了氮含量对血液相容性的影响，研究发现随着无镍不锈钢中氮含量的增加，材料表面血小板黏附数量减少，动态凝血时间延长。从抗凝、抗血栓特性上，无镍不锈钢比传统316L不锈钢支架材料具有更优异的性能表现，更适宜作为血管支架材料应用。

Li等[21-22]对无镍不锈钢的细胞相容性及其作用机制进行了系统研究，研究结果显示，无镍不锈钢表现出促进血管内皮细胞增殖，抑制血管平滑肌细胞增殖的特性（图1），并从分子生物学层面揭示引起这两种细胞响应的原因。再狭窄的主要原因是血管平滑肌细胞的过度增殖及大量细胞外基质的产生，因此，无镍不锈钢适宜作为支架平台材料抑制支架植入后再狭窄的发生。

关于无镍不锈钢支架在动物体内的研究也已经开展，中国科学院金属研究所早在2010年利用BIOSSN无镍不锈钢制成血管支架，开展了无镍不锈钢支架在小型猪冠脉的动物预实验，实验结果表明，无镍不锈钢支架具有更加优异的促内皮化性能[23]。日本东京大学也开展了无镍不锈钢支架在动物冠脉的研究[24]。与316L不锈钢支架相比，无镍不锈钢支架表现出更低的支架内再狭窄率，植入无镍不锈钢支架的血管管腔面积远远大于316L不锈钢支架的管腔面积（图2）。验证了无镍不锈钢具有良好的促进内皮细胞增殖，抑制平滑肌细胞增殖的性能，在支架领域表现出良好的应用前景。

2 无镍不锈钢支架产品的研究及应用现状

无镍不锈钢由于具有优异的综合性能，适宜作为血管支架平台材料得以应用。加拿大Trendy MED公司将BioDur 108合金开发成冠脉支架，利用材料的高强度特性，设计出网丝尺寸更细的支架结构，网丝厚度仅为0.045 mm，与传统冠脉支架相比具有尺寸小、更小的尺寸网丝、更低的金属覆盖率、更小的profile，特别适用于小血管病变（＜2.5 mm）。6个月临床结果表现出显著的低MACE发生率，该款支架产品已在加拿大通过特别计划（Special Access Program）的形式销售[25]。

中国科学院金属研究所杨柯团队利用BIOSSN无镍不锈钢开发出一款新型金属冠脉支架，支架以无镍不锈钢作为平台材料，通过PLGA聚合物携载雷帕霉素药物的方式实现抑制再狭窄发生率。已于2013年进行了大规模动物实验，并在近期报道了动物实验结果，结果表明，与对照组（市售316L裸支架）相比，无镍不锈钢裸支架表现出更快的内皮化速率，内膜增生程度较低；药物缓释无镍不锈钢支架与对照组（市售药物洗脱支架）相比，具有更稳定的抑制内膜增生的性质，支架植入后无血栓等不良事件发生，而对照组出现一例血栓事件。综上，无镍不锈钢作为支架平台材料具有较高的安全性和有效性。目前，这一无镍不锈钢药物洗脱支架产品已通过国家食品药品监督管理总局的型式检验，并已完成30例探索性临床试验研究，无心脏不良事件发生，术后两年完成血管重建，无再狭窄现象发生。

3 总结与展望

对于人体而言，镍是一种可致敏、致癌、致炎的元素。其作为一种合金化元素，大量存在于传统不锈钢中。随着人们安全意识的逐渐提高，已对含镍制品进行严格控制，很多国家下调了钢中镍的含量，并制定了无镍不锈钢标准。大量关于无镍不锈钢材料性能的研究在不断深入，更高性能的无镍不锈钢将被应用于医疗器械的各个领域。

无镍不锈钢材料是一种具有优异的力学性能，耐点蚀性能及生物相容性的新型医用不锈钢材料，不但能满足医用血管支架产品对材料的性能要求，还特别适用于小尺寸支架的开发，有望填补小尺寸病变血管适应症治疗的空白。永久性金属血管支架以其高的支撑强度为优势，在治疗冠脉重度钙化所需的支架领域占据主导及不可替代的地位。因此，医用无镍不锈钢支架将成为即钴基合金支架之后的新型血管支架，成为镍过敏心血管疾病患者的福音。

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