宫颈癌VMAT外照射联合三维腔内后装治疗的近期疗效和不良反应分析
引言
宫颈癌是常见的妇科肿瘤，是导致女性死亡的主要原因之一[1]。目前其常用的治疗手段是手术治疗和同步放化疗，其中放疗占有重要地位。现今宫颈癌的经典放射治疗方式是体外放射治疗加腔内后装放射治疗的综合放疗方式。随着IMRT等放疗技术和图像引导技术的发展，宫颈癌放射治疗已进入精确放射治疗时代。我院于2016年引进荷兰Nucletron公司生产的MicroSelectron-HDR192Ir高剂量率遥控后装治疗机和ONCENTRA近距离治疗计划系统，针对宫颈癌患者开展VMAT体外放射治疗和三维腔内后装治疗。现将本中心接受VMAT外照射和三维腔内后装治疗宫颈癌患者的近期疗效和不良反应总结如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
回顾分析2017年4月至10月我院收治的宫颈癌患者40例，年龄23～73岁，平均年龄48岁。所有患者治疗前均经活检或阴道镜下组织病理学检查确诊为宫颈癌，心肺功能和肝肾功能良好，无其他恶性肿瘤病史，ECOG评分为1级。病理类型、临床分期，见表1。
表1 40例宫颈癌患者临床特征
项目 病理类型 FIGO临床分期鳞癌 腺癌 IIA期 IIB期 IIIB期例数 (例) 38 2 7 25 8百分比 (%) 95 5 17.5 62.5 20
1.2 主要设备
体外照射采用医科达Synergy医用直线加速器，使用MONACO 5.11计划系统制作VMAT计划，前三次图像引导采用加速器机载kV级锥形束CT（CBCT）和X-ray容积图像影像处理工作站进行配准引导；内照射采用MicroSelectron-HDR192Ir高剂量率遥控后装治疗机和ONCENTRA近距离治疗计划系统。
1.3 治疗方法
全部患者采用体外照射联合三维腔内后装治疗的综合放疗方法。体外照射采用二弧VMAT调强技术，取仰卧体位，体膜固定腹盆部，增强CT定位扫描，扫描前充盈膀胱、排空直肠，CT图像传输至MONACO计划系统，由主治及以上医师根据ICRU 62号和83号报告对靶区进行勾画，针对宫颈肿瘤病灶、宫体、宫旁组织给予D95%处方剂量55 Gy/25次照射，病理阳性淋巴结推量至60 Gy（危及器官剂量体积限制：小肠V30≤40%、Dmax≤38.5 Gy，直肠V40≤50%，膀胱V40≤50%，股骨头V40≤5%，脊髓D1cc≤40 Gy，双肾V20＜32%）。外照射采用CBCT对摆位误差进行图像引导修正，25次体外放疗后行三维腔内后装治疗。三维腔内后装治疗方法：患者仰卧于后装治疗床，真空垫固定臀部，外阴、尿道口消毒后植入导尿管，常规消毒铺巾，表面麻醉后用探针探测宫腔深度后，再经阴道放置施源管，采用弗莱切施源器三管布源，三根施源管植入后使用纱布填塞阴道，并将施源管固定于治疗床，经导尿管向膀胱内注入生理盐水60～100 mL，以充盈膀胱，CT定位机上扫描，图像传输至ONCENTRA近距离治疗计划系统，由物理师、医师共同参与，依据Murakami等[2]基于CT图像的勾画建议进行靶区勾画和计划制定，给予靶体积剂量D90% 6 Gy/次，1次/周，共4～5次。内外照射剂量分布，见图1。
图1 VMAT（a）和三维腔内后装治疗（b）靶区层面剂量分布图像
1.4 疗效及不良反应判断标准
放疗期间和放疗后进行6个月的随访观察，复查超声、CT以及相应的盆腔妇科检查等。疗效评价采用2009年发布的实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及肿瘤进展（PD）。总有效率等于CR和PR的总和。参照RTOG/EORTC放射性损伤分级标准将相关急性期、晚期反应分为5级。
2 结果
2.1 疗效
40例宫颈癌患者经VMAT外照射和腔内后装放射治疗后，疗效评价发现CR 20例（50%）、PR 16例（40%）、SD 3例（7.5%）及PD 1例（2.5%），总有效率（CR+PR）为90%。
2.2 不良反应
全身症状主要表现为乏力（11例）、头晕（11例）以及胃纳差（9例）；局部不良反应主要为骨髓抑制和膀胱泌尿系统反应，详见表2。
表2 不良反应情况 [例 (%)]
器官组织 0 1级 2级 3级 4级血液白细胞 10 (25) 7 (17.5) 10 (25) 13 (32.5) —血小板 11 (27.5)13 (32.5)16 (40) — —上消化道 35 (87.5)5 (12.5) — — —膀胱泌尿道 20 (50) 9 (22.5) 10 (25) 1 (2.5) —肠道 29 (72.5)11 (27.5)— — —放疗区域皮肤 18 (45) 20 (50) 2 (5) — —
3 讨论
宫颈癌是妇科常见肿瘤之一。对于宫颈癌的治疗，NCCN指南明确推荐IB2期以上患者应采用根治性盆腔外照射放疗加近距离腔内放疗的综合放疗方式。随着影像技术和放疗技术的不断发展，传统的放疗方法正逐步被三维立体放疗技术所取代。在宫颈癌的外照射中，与传统前后两野对穿照射和三维适形照射技术相比，调强放疗在靶区均匀性和适形性上更具优势，能使危及器官膀胱的D35、D50分别减少14.62%和32.57%，直肠的D35、D50分别减少23.82%、43.68%，并使与剂量相关的急性毒副反应明显减少[4]。
VMAT技术作为最新的三维立体调强放疗技术，在保证治疗增益的情况下，缩短了治疗时间，降低了患者的放疗不适感，减少了靶区的位移，提高了机器的使用效率，对靶区生物效应的提高和辐射防护的改善具有重要作用[5-7]。而近距离腔内后装治疗则具有独特的剂量学优势，能提供肿瘤区域更高的剂量学分布，内外联合照射相比单纯外照射可达到更好的肿瘤局部控制率和远期生存率[8]。近年来随着三维后装放疗技术的发展，处方剂量可以基于靶体积给定，并能实现靶区剂量分布的个体化调整，相较于传统A点的后装计划，三维腔内后装治疗能在靶区适形度、危及器官保护以及局部高剂量分布等方面显示出明显优势[9-11]。
本报告显示，VMAT外照射联合三维腔内后装治疗的方法可取得较好的疗效，除1例病例局部复发及3例病例因肿瘤体积较大而无明显变化以外，总有效率达到了90%，这与以往报道得到的结果相似[9-11]。相关研究表明宫颈癌具有明显的肿瘤体积效应，其肿瘤大小与预后显著相关，宫颈肿瘤径向≥4 cm的患者预后显著低于＜4 cm的患者[12]。单纯使用VMAT联合三维腔内后装放疗技术难以对大体积肿瘤的治疗取得理想效果，插植技术和内外融合技术的引入或许能更好地解决这个问题。
在毒副反应方面，部分患者在放疗期间出现明显骨髓抑制等血液毒副反应以及膀胱泌尿道毒副反应。血液毒性方面：57.5%的病例发生过2～3级白细胞降低，40%的病例发生过2级血小板降低，部分病例有贫血现象；而膀胱泌尿道方面：1例病例因错误阴道冲洗方法导致严重尿路感染而出现3级泌尿道毒副反应，其余病例仅出现2级以下毒副反应，主要表现为尿频、尿痛以及夜尿增多，其中夜尿增多表现最为明显，20%的病例因夜尿超过4次而显著影响生活；胃肠道方面：27.5%的病例出现1级以下的毒副反应，主要表现为轻度的呕吐和腹泻。所有病例经积极内科对症治疗后症状得到好转，尚未有明显放射性膀胱出血、直肠出血的表现。
骨髓细胞对射线具有敏感性，相关研究表明骨髓抑制的发生随骨盆受照体积增加而显著增加[13-15]，低剂量射线（＜20 Gy）与急性血液系统毒性显著相关。若骨盆V20体积受量超过80%，发生2级及以上血液毒副反应的风险将上升4.5%[14]，同时骨盆受量体积V10≥95%的患者相比V20＞76%的患者更易发生三级以上白细胞降低[15]。可见，限制骨盆V10、V20的受量体积可降低宫颈癌患者发生血液学毒性反应的风险。而于德洋等[7]的研究也发现，VMAT技术虽然减少了正常组织受照的高剂量体积，但却为获得更好的靶区适形性和均匀性而使低剂量照射体积增加，其周围正常组织的V10、V20、V30剂量体积都明显高于IMRT。所以在VMAT治疗计划中更应注意骨盆低剂量体积的大小及剂量限制，防止严重急性血液毒副反应的发生。本研究尚未把骨盆纳入常规危及器官中，VMAT技术对急性血液毒性的影响和其发生机制还待进一步的研究探索。而膀胱泌尿道反应是宫颈癌放疗中常见的毒副反应，其发生可能与膀胱充盈体积变化相关。体外放疗时，每个患者对膀胱自然充盈的感觉是不同的，分次间的膀胱体积是无法完全控制的。Ahmad等[16]研究发现，在充分进行膀胱充盈的教育指导下，宫颈癌患者经6周放疗后，膀胱自然充盈体积仍显著减少了71%，平均减少46 mL每周。其所带来的剂量影响也很明显，充盈不良致使膀胱的平均受量和体积受量增高，其V30、V40、V45相比膀胱充盈时增高了30%、38%、31%[17]。膀胱与靶区的特殊解剖结构关系要求膀胱无论在CT定位还是分次治疗时都应充盈其体积至最大状态，以避免受量体积的增加，使其控制在临床可接受范围内[18]。而在三维腔内后装时，由于植入导尿管，可以精确控制膀胱体积对剂量的影响，且相比二维腔内后装治疗，三维腔内后装放疗能用剂量体积参数进行精确评估，能更好地保护膀胱和直肠。
综上所述，本院利用VMAT外照射联合三维腔内后装治疗宫颈癌取得了较好的近期疗效，相关血液、膀胱泌尿道等毒副反应经及时对症处理后不影响治疗顺利完成，但其远期疗效和相关副反应及影响因素还需进一步地随访观察和研究。
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