基于计算流体动力学异常切应力对Glenn术后恢复情况的定量分析研究
引言
双向 Glenn手术（Bidirectional Glenn Shunt，BGS）广泛应用于复杂青紫型先心病的阶段性治疗，可以是一种过渡型手术，也可作为一种终结性姑息手术用于那些不适合Fontan手术的高危因素患者[1]。在术中，通过将上腔静脉与肺动脉的端侧吻合使得上腔静脉血流流向双侧肺动脉，BGS手术可使上腔静脉的血液均衡地进入两肺，在不破坏肺动脉系统解剖连续性的基础上，降低心室负荷特别是右心室负荷，改善其心功能，为最终治疗青紫型先心病创造条件。
近年来，随着计算机软硬件性能的不断提升，利用计算流体动力学（Computational Fluid Dynamics，CFD）方法研究先天性心脏病血流动力学机理的研究日益增多。CFD采用离散化的数值方法及电子计算机对流体无粘绕流和粘性流动进行数值模拟和分析。通过计算机数值评估并通过图像显示，在时间和空间上都能定量描述流场的数值解，达到对物理问题研究的目的，从而实现利用数值模拟方法揭示流体运动的基本物理特性[2]。
早在1999年，Stanford大学的Taylor CA创立了世界上第一个虚拟血管系统实验室，尝试通过血流动力学仿真来评价和比较不同的下肢动脉人工血管转流术[3-4]，构建了血流动力学仿真系统，促进了一个新研究领域的出现，即基于血流动力学仿真的预测医学。Emory大学研究的SURGM手术规划系统，2008年首次将血流动力学计算引入儿童先天性心脏病的手术规划中[5]。目前，CFD已经发展成为一种被广泛接受的辅助临床预防、诊断、治疗心血管疾病的有效工具，通过CFD数值模拟，达到使用血流动力学多度评价术后恢复情况。本研究意在应用CFD的方法，通过切应力模型和振荡切应力值评价BGS手术后的血流动力学的差异，为后期二期手术提供定量的评估参数。
1 材料与方法
1.1 成像设备与扫描序列
心脏磁共振（Cardiac Magnetic Resonance，CMR）检查使用超导型磁共振仪（Philips Achieva 1.5TMRI System，Philips Medical Systems，Best，The Netherlands），8 通道相控阵心脏线圈，应用回顾性心电门控。
（1）相位对比序列：TR/TE（ms）=8.2/4.9，反转角60°，视野 220～360 mm×160～240 mm，层厚 4～5 mm，体素1.3 mm×1.5 mm，激励次数l～2次，主动脉扫描流速编码150 mm/s，肺动脉及上下腔静脉扫描流速编码值60 mm/s，每个心动周期采集20个相位。
（2）平衡稳态自由进动序列：层厚4～5 mm，间隔0 mm，视野 220～360 mm×160～240 mm，体素 1.5 mm×1.3 mm，TR/TE（ms）＝ 3.0/1.5，反转角 60°，激励次数 2～4次，每个心动周期采集20个相位。
1.2 检查对象
选取2014年6月至2015年12月期间就诊于上海儿童医学中心，BGS术后拟行二期Fontan术前实施CMR检查患者共8例。本研究由本院伦理委员会批准并按照赫尔辛基宣言进行，并且家长签署了孩子同意检查的知情同意书。考虑到影响肺动脉压力变化的因素较多，为了有效地分析数据，根据超声心动图检查结果制定纳入标准：① 右侧BGS术后；② 无肺动脉前向血流；③ 无明显静脉侧枝血管形成；④ 腔肺吻合口及左右肺动脉无明显狭窄。排除指标：心律失常、造影剂过敏、扫描不配合、图像模糊的术后患者不纳入研究。
1.3 个体化模型3D建模
将由CMR导出DICOM格式的图像数据导入高度集成的医学图像处理软件Materialise®-Mimics 17.0中，对由CMR获取的图像数据的质量进行增强，实现图像的预处理，通过筛选选取BGS手术重建区域完好的图像，去除周围组织，界定目标图像的阈值，重建出分流区域的三维数字图像，最后导出以三角形面单元构成的一组STL格式的数字化三维血管几何模型，见图1。其中8例患者的个体化BGS三维模型图，见图2。
图1 BGS三维建模流程图
图2 本研究中BGS三维建模8例模型
1.4 血流计算模拟
本研究采用CFD专业计算软件ANSYS®-CFX 14.5完成计算模拟整个心动周期内20个时相收缩、舒张连续变化的流速作为计算入口边界条件。同时，假定血管壁为刚性，血液为不可压缩的牛顿流体，密度1060 kg/m3，动力粘度0.0035 kg/m·s，用于求解不可压缩Navier-Stokes方程，见公式（1）。左右肺动脉的出口边界设为平均压力出口边界，在其延长段出口压力设为恒定值，大小为10 mmHg，管壁均满足固壁无滑移条件。
式中U为速度，P为压力，ρ为密度，μ为动力粘度。
1.5 血流动力学参数
切应力（Wall Shear Stress，WSS）计算中，假设流经BGS血液为牛顿流体，则根据流体力学基本定义，其切应力表达为：
时间平均切应力表示为：
其中，T为一个心动周期的时间。另外，振荡切应指数（Oscillatory Shear Index，OSI）表示为：
OSI用于量化血流的脉动程度和主要血流方向，其范围在0～1之间，0表示整个心动周期皆为前向血流，1表示全为返流。当它为0.5时表示血流为平均血流速度等于0的纯振荡血流。
2 研究结果
通过计算流体动力学处理后，计算得到8例Glenn术后患儿的切应力图（图3），本研究的8例患儿计算得到的平均振荡切应力为（0.233±0.067）Pa。在本研究中计算出BGS重建区域的平均OSI值和切应力图可作为BGS手术另一评价标准。8例Glenn术后振荡切应力分别为0.21、0.23、0.26、0.18、0.35、0.28、0.14、0.16 Pa。
图3 本研究中BGS 8例三维应变力模型
3 讨论
壁面切应力值及其分布是影响内皮细胞功能和基因表达的重要因素。高OSI值与关注区域的内皮细胞损伤有很大的关系。BGS术后肺循环血流处于无脉动血流的状态，无脉动血流情况下肺血管内皮受到的切应力要明显低于正常生理状态。血液沿上腔静脉—肺动脉血管壁表面流动，对血管壁面内皮细胞施加一个切向力，即切应力。研究表明切应力是血管内皮细胞损伤最直接和最重要的刺激因素，低于正常的异常切应力会引起血管内皮功能的损伤[6]。如图2与图3对应所示，病例7中上腔静脉和左肺动脉存在低切应力的情况，同时其振荡切应力为8例患儿的最低值0.14 Pa。有研究表明，在低切应力的情况下，内皮细胞的凋亡增加，血管内皮细胞合成一氧化氮合酶、分泌一氧化氮减少和内皮素-1增加，低切应力还可上调细胞间粘附分子-1、血管内皮生长因子和促炎症细胞因子（TNF-α、IFN-γ）的表达[6]。此外，切应力还可通过NF-κB依赖的途径增加基质金属蛋白酶活性，引起细胞外基质的降解。这些低切应力下的病理生理过程都可能引起BGS术后肺血管内皮功能障碍的发生。
因此，BGS术后肺血管内皮功能障碍的发生日益增多，随后发生一系列的并发症。首先，肺血管内皮功能障碍引起了肺动静脉畸形的发生。据统计，25%左右的患儿在BGS术后，肺静脉平均氧饱和度＜90%，提示发生PAVM[7]。PAVM的发生会导致肺动脉血液通过异常的肺动静脉交通直接汇入肺静脉，从而使患儿发生进展性缺氧，并影响二期Fontan手术的疗效。不同的研究证实，低切应力的血流还会改变内皮细胞的表型[8-9]，血管内皮细胞表型的改变会使BGS术后肺毛细血管异常再生，形成肺动脉静脉畸形[10]。另有研究证实，BGS术后肺血管血管内皮生长因子表达增多，但是内皮细胞增生标志物表达却没有增加，提示肺血管发生了病理性重塑[11]。
其次，低切应力对肺血管内皮功能的损伤作用引起了腔肺吻合术后肺动脉高压的发生。腔肺吻合术后肺动脉高压是一类特殊、常见但是严重的术后肺动脉高压[12]。BGS术后肺血回流缺少心脏泵压而依靠单纯的胸腔负压，所以即便肺动脉压力和肺动脉阻力轻微升高（肺动脉压力＞25 mmHg），肺血流也会明显减少（中心静脉压＞15 mmHg），影响手术疗效，甚至不能进行二期Fontan手术[12]。目前的研究支持异常切应力介导的肺血管内皮损伤，是肺阻力增高以及肺小血管增生的始发因素和病理机制，其严重程度则可以提示肺血管内皮损伤程度[13-14]。Henaine等[15]的研究也表明，BGS术后肺血管内皮一氧化氮合酶合成减少，内皮依赖性的肺血管舒张反应减弱，从而发生术后肺动脉高压。
切应力在1.0～1.5 Pa之间诱导内皮细胞基因表达产生重塑，而切应力在0.4 Pa会诱导细胞产生凋亡[16]。因此，高壁面切应力梯度亦会增加壁面的渗透性以及内皮损伤。本研究中也存在一定的局限性：① 血管壁面假设为刚性壁，忽略了血管弹性与流体的相互作用，未来工作将考虑采用流固耦合的计算方式进行改善；② 为了方便计算，血液未考虑其非牛顿特性。
4 结论
综上所述，低切应力易引起血管内皮细胞损伤，对于BGS术后患者易发生肺动静脉畸形和肺高压等并发症，对于术后可利用计算血流动力学对切应力和平均振荡切应力进行定量预估评价有助于了解患者血流动力学情况。在未来的研究中血管刚性等因素都应该被考虑到，从而使外科手术规划的方法更好地应用到临床上。
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Quantitative Analysis of Abnormal Shear Stress for the Patients After Glenn Operation Based on Computational Fluid Dynamics Study