微创热消融治疗甲状腺结节临床研究进展
引言甲状腺结节（Thyroid Nodules，TN）是常见的内分泌疾病，临床诊断中通常采用细针穿刺细胞学检查或超声检查对TN的性质进行评估。近年来TN发病率呈上升趋势，临床中对TN患者的治疗需求愈加突出。大多数患者体内的TN都是甲状腺良性结节（Benign Thyroid Nodules，BTN），约有5%的TN是恶性结节[1]，但BTN患者中常常出现局部有压迫感或结节增大等症状[2]。恶性甲状腺结节中，甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）占80%以上[3]，恶性程度最高的甲状腺未分化癌仅占全部恶性甲状腺结节的5%～15%，其中最大直径≤1 cm的PTC又被成为甲状腺微小乳头癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma，PTMC）。综上所述，不论是良性结节患者还是恶性结节患者都有必要对其进行相应的治疗。 目前临床治疗TN的方法主要包括外科手术切除和微创热消融治疗，手术切除对患者的创伤较大、术后恢复慢、甲状腺功能低下以及容易导致肿瘤复发[4]；与手术切除相比，热消融技术治疗TN具有微创、安全有效和操作简便等优点[5]。此外，对于那些害怕疼痛、不适合进行开放性手术治疗的患者，以及考虑到术后颈部疤痕影响美观的患者，微创热消融技术已成为首选治疗手段。微创热消融技术治疗TN的方法有射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）、微波消融（Microware Ablation，MWA）、激光消融（Laser Ablation，LA）、 酒 精 消 融（Ethanol Ablation，EA）和高频超声聚焦（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）。 针对临床中应用热消融技术治疗TN的临床情况，本文首先综述了热消融技术治疗TN的术前风险评估，然后介绍了热消融技术治疗肿瘤的基本原理，以及RFA、MWA和其它热消融技术治疗BTN、PTC和PTMC的可行性和临床疗效，最后指出了各种热消融治疗TN术后出现的并发症以及存在的问题。 1 热消融治疗甲状腺结节术前风险评估临床诊断治疗TN时，术前医生通过细针穿刺活检和超声诊断确定患者TN的良恶性、大小、位置和血流情况等因素，从而设计最佳的手术穿刺路径（例如经峡部穿刺或经侧颈部穿刺等）、热消融方式及相关参数的设置（例如消融功率和消融时间等）[6]。由于甲状腺附近结构复杂，治疗时周围的食道、气管、神经和颈动脉等重要结构易受到热损伤[7]，根据TN所处的位置不同、术后的并发症和手术中遇到的风险程度存在较大差异。鉴于以上原因，必须对患者进行热消融手术前的风险评估，评估的内容主要包括TN的性质、位置和大小，甲状腺功能、凝血功能是否均正常，有无严重的心、肝和肾病等。此外，热消融技术针对孕妇和双侧声带均麻痹的患者需谨慎使用[8-9]。 2 RFA治疗甲状腺结节临床应用2.1 RFA治疗甲状腺结节原理RFA技术已经广泛地应用于临床肿瘤治疗中，例如肝肿瘤[10]、肺癌[11]、肾癌[12]、乳腺癌[13]和骨癌[14]等方面。RFA的基本原理是利用射频消融仪发出的交变电流（350～500 kHz）[15]产生的热量实现对靶细胞的原位灭活。目前RFA技术用于治疗甲状腺结节的方法包括“固定消融”和“移动消融”。“固定消融”方法治疗TN患者时：首先，让患者处于仰卧位并暴露甲状腺，在甲状腺附近的表皮组织上注射麻醉剂；然后医生在超声图像的引导下将消融电极针插入靶结节，同时要避免损伤甲状腺周围的血管、神经和组织[16]。整个消融过程中医生和患者交谈观察其声音的变化情况，若患者声音改变应立即终止手术[17]。“固定消融”时通常采用单针多子电极型消融电极针[18-20]，该种消融方式得到的消融损伤区通常为球形。然而使用该种技术对甲状腺结节患者进行治疗时，容易出现过度治疗或治疗不足的情况。 RFA“移动消融”方法是由Baek等[21]提出的，消融过程中通常采用单针直线型电极针[22-24]。该方法将甲状腺结节分成若干个小的消融单元进行治疗，通过移动电极针对每个小的单元进行消融，达到完全覆盖结节的目的[25]。整个治疗过程中电极针尖首先插入甲状腺结节中最远和最深处的消融单元，对此部位进行RFA消融。甲状腺组织周围有许多关键结构，如喉返神经、气管、颈动脉和食道等，甲状腺结节通常为椭圆状[26]，采用“移动消融”方法治疗甲状腺结节实现了消融区适形覆盖的目的[27]，同时能够避免对周围组织和神经产生热损伤。 2.2 RFA治疗甲状腺结节2006年Kim等[28]首次将RFA技术应用于治疗BTN，术后有四名患者分别出现血肿、皮肤烧伤、颈部疼痛和声音嘶哑等并发症。Jeong等[29]评估了超声引导下RFA治疗BTN的安全性和结节体积缩小的情况，该研究纳入了236名患者共302个良性结节，术后患者遇到的并发症除了疼痛外还有短暂的声音变化。RFA治疗BTN41个月后，大约92%的患者结节体积减小大于50%。Kohlhase等[30]对20例BTN（17个甲状腺囊肿和3个甲状腺功能亢进结节）患者通过RFA“移动消融”的方法，消融过程中采用双电极针进行治疗。随访3个月，结节大小评价减小56%±17.9%，88%的甲状腺囊肿患者通过RFA治疗后甲状腺功能保持正常。该研究表明，采用双电极RFA治疗BTN是有效和安全的，“移动消融”的方法能够实现对结节的完全消融。Korkusuz等[31]比较了RFA单针电极和双针电极治疗BTN时结节体积的缩小情况，术后3个月采用RFA单针电极治疗的结节体积缩小率为60.3%±62%，RFA双电极治疗的结节体积缩小率为70.8%±46%。与单极RFA相比，双极RFA治疗BTN能够有效缩小结节体积，且患者没有表现出不舒适的特征。国内学者吴凤林等[9]根据TN的位置不同，对消融风险进行了评估和分级。学者提出当TN位于甲状腺体中间，且与周围重要组织间距大于3 mm时无风险；当TN与喉返神经或食管的间距小于3 mm时手术风险程度极高。学者还提出为避免甲状腺周围重要组织损伤可采用“液体隔离法”和“少量残留法”辅助治疗。 最初热消融技术主要用于治疗BTN，随着微创技术的日渐成熟，越来越多的学者将热消融技术应用于恶性甲状腺结节的治疗。2001年Dupuy等[32]首次采用RFA技术对8名复发性PTC患者进行治疗，平均随访的10个月中，所有患者均未出现肿瘤复发现象。国内学者关于临床中RFA治疗PTC或PTMC的有效性也进行了评估。Zhang等[33]研究纳入了92名患者共98例PTMC，采用“RFAC移动消融”法对PTMC患者进行治疗，术后随访患者1、3、6、12和18个月病灶体积的变化，其体积缩小率分别为47%±27%、19%±16%、8%±11%、4%±1%和0%±0%。术后患者并未出现肿瘤复发和淋巴结转移等现象。刘晓岭等[34]评价了RFA治疗PTC可行性，该研究纳入了9名PTC患者共11例病灶，术后患者均未出现血肿、疼痛和声音变化等并发症，患者的甲状腺功能均正常。术后第1、3、6、12和18个月对患者的消融区进行常规超声和超声造影随访，发现甲状腺病灶消失或体积缩小，并未出现甲状腺癌复发。但RAF治疗患者后是否存在癌组织的残留和淋巴结微转移等问题需进行更长时间的随访，学者还提出RFA治疗过程中为了避免出现对病灶的不完全消融，应考虑对TN进行叠加消融。 3 MWA治疗甲状腺结节临床应用3.1 MWA治疗甲状腺结节原理MWA治疗肿瘤的基本原理是组织中的水分子和蛋白质等极性分子在高频磁场（2450 MHz或915 MHz）的作用下激烈振动，摩擦生热，高温使得靶组织产生凝固性坏死[35]。与RFA技术相比，由于MWA不受组织电导性质的限制，所以MWA产生的消融损伤区范围大，对较大肿瘤能够实现适形消融。研究表明，病灶体积大于2 cm的甲状腺结节患者应采用MWA技术进行治疗[36]。近年来，临床应用MWA技术对体积较大的甲状腺结节患者进行微创治疗已成为一种趋势。与肝肿瘤MWA相比，MWA治疗TN时使用的治疗功率较小，通常为20～60 W左右[6,37-38]，根据TN的大小、位置和性质的不同消融治疗时间存在差异。 3.2 MWA治疗甲状腺结节MWA技术治疗BTN方面，Heck等[39]分析了MWA技术治疗甲状腺结节患者术后对患者甲状腺功能的影响情况，包括30名患者共34例BTN，随访术后3个月和6个月患者结节体积缩小率分别为：51.4%和55.8%，且术后所有患者的甲状腺功能均正常。Feng等[40]研究纳入11名甲状腺良性结节患者，MWA治疗后对患者随访9个月，术后仅有一个患者出现临时性的神经损伤，两个月后恢复正常，术后第9个月时患者的结节体积缩小率范围为10.56%～98.15%。学者认为超声引导下的经皮MWA技术治疗良性甲状腺结节是可行。Zhi等[41]通过比较52名甲状腺良性结节患者治疗后结节体积缩小率、甲状腺功能、并发症和治疗成本等参数，评估了MWA和外科手术治疗BTN的有效性、安全性和可行性，共随访12个月，MWA治疗的25名患者术后结节体积平均缩小率为92.4%。与手术相比，MWA能显著地减少结节体积和术后并发症、患者恢复速度更快，治疗费用较低。苏鸿辉等[42]对75例共216枚BTN进行MWA治疗，术后患者出现了出血、皮肤损伤、声音嘶哑或发声困难等症状，研究表明这些并发症都是可防可控的。 MWA技术治疗恶性甲状腺结节方面，国内学者Yue等[43]对21例PTMC患者进行MWA治疗，随访11个月术后患者均未出现肿瘤复发现象。王淑荣等[44]报道了21例PTMC患者进行MWA治疗的结果，术后12个月的随访中，所有患者均未出现复发和淋巴结转移等现象。于守君等[45]评估了超声引导下MWA治疗局部复发性甲状腺乳头状癌（Local Reccurence-Papillary Thyroid Cancer，LR-PTC）的有效性和安全性。该研究包括31名LR-PTC患者共42例结节，MWA治疗LR-PTC过程中微波消融仪功率设定为30～35 W，并采用单切面或者多切面的“固定消融”方法。结果表明术后12个月病灶体积缩减率为91%，42枚结节达到完全消除的目的。 4 其它消融技术治疗甲状腺结节临床应用近年来随着微创热消融技术的快速发展，临床中逐渐开始采用LA、HIFU和EA技术治疗良性和恶性甲状腺结节。Valcavi等[46]研究认为经皮LA能够完全消灭PTMC。有学者提出治疗囊性和主要为囊性甲状腺结节非手术的首选治疗方法是EA，但EA对治疗固体甲状腺结节无效果。Kim等[47]评估了EA治疗囊性甲状腺结节的临床疗效，结节体积平均缩少率为85.2% ±16.1%。Kovatcheva等[48]对20名甲状腺功能均正常但患BTN的患者采用HIFU进行治疗。随访6个月，病灶体积平均缩小率为48.7% ±24.3%。Korkusuz等[49]根据临床数据对比了RFA、MWA和HIFU技术治疗TN患者的临床效果和安全性，并评估了术后3个月时不同治疗方式下TN体积的缩小率，结果表明RFA治疗TN体积的缩小率为50%，MWA为44%，HIFU为48%。此外，采用这三种热消融技术治疗甲状腺结节并未出现严重或永久性的并发症。 5 术后并发症及预防措施热消融技术治疗TN时虽然取得了较好的临床效果，但甲状腺毗邻关系复杂，周围有许多的重要结构，如喉返神经、气管、颈动脉和食道等，容易对周围组织造成损伤出现相应的并发症。术后并发症有疼痛、血肿、皮肤损伤、声音变化、喉返神经损伤、气管或食管损伤和甲状腺功能异常等[50]。疼痛主要包括牙痛、头痛、耳部疼痛和肩背部疼痛，术后一天疼痛感有所缓解，术后周内疼痛感均可消失；热消融治疗过程中及时按压患者出血部位，术后两周内血肿可完全消失；皮肤损伤往往是由消融针在皮肤处的热传导造成的，术后可短时间内恢复正常。为了预防术后患者出现声音变化、喉返神经损伤、甲状腺功能异常、气管或食管损伤等较为严重的症状，热消融治疗时应结合相应的预防措施，包括“液体隔离法”[9,42]、“血管阻断法”[51]和“重叠消融法”[34]。 6 总结与展望临床中热消融技术治疗TN取得了较好的效果，尤其是针对那些不愿接受外科切除或不适宜进行开放式手术治疗的患者。与常规的外科切除手术相比，热消融技术具有治疗时间短、复发率低、患者恢复快等特点。不同热消融技术适用于治疗不同类型的TN，RFA治疗中小型BTN具有较好的治疗效果；MWA通常用来治疗较大的结节或恶性结节；EA是治疗良性囊性甲状腺结节的首选方式；LA可用来治疗BTN，但治疗成本较高；HIFU治疗TN目前大多处于动物实验研究阶段临床应用较少，能否采用该种方式治疗TN患者有待进一步评估。虽然热消融治疗TN有上述众多优点，但仍然存在以下急需解决的问题： （1）术前对患者TN性质的精准识别。目前临床上术前医生通过细针穿刺活检和超声诊断来确定患者TN的良恶性，诊断结果在很大程度上凭借医生的经验。随着诊断技术的发展，比较容易获得患者甲状腺部位高质量的医学影像，可使用深度学习辅助医生对TN患者进行分类，避免人为因素的影响从而提高对TN识别的精准性。 （2）消融针的最佳穿刺路径。不同患者的TN存在个性化差异较大，消融针的最佳穿刺路径的确定对消融结果有着重要影响。 （3）消融损伤区边界的精确预测。术前通过有限元软件进行温度场拟合，可为医生提供较准确的治疗参数，如消融时间、消融功率或预设温度等。 （4） 术后各种并发症的预防。针对术后出现的声音变化、喉返神经损伤、甲状腺功能异常、气管或食管损伤等较为严重的症状，热消融治疗时应结合相应的预防措施，包括“液体隔离法”“血管阻断法”和“重叠消融法”。 [1] Bahn RS,Castro MR.Approach to the patient with nontoxic multinodular goiter[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(5):1202-1212. [2] 余开选,胡朝恩,宋晓峰,等.260例中老年甲状腺结节患者3年超声观察结果分析[J].中华保健医学杂志,2015,17(4):305-306. [3] 詹维伟,江珊.甲状腺微小乳头状癌的诊治现状[J].中华医学超声杂志(电子版),2014,(5):361-365. [4] 金鑫荔,卢伟.甲状腺结节射频及微波消融治疗——现状及存在问题[J].临床放射学杂志,2017,36(2):295-297. [5] 李倩倩,周平.局部消融在甲状腺结节治疗的现状及进展[J].生物医学工程与临床,2015,(3):326-330. [6] Liu YJ,Qian LX,Liu D,et al.Ultrasound-guided microwave ablation in the treatment of benign thyroid nodules in 435 patients[J].Exp Biol Med,2017,242(15):1515-1523. [7] Valcavi R,Riganti F,Bertani A,et al.Percutaneous laser ablation of cold benign thyroid nodules:a 3-year follow-up study in 122 patients[J].Thyroid,2010,20(11):1253-1261. [8] 卢伟,马军朋,杨超,等.经皮射频消融治疗的几个新适应证[J].转化医学杂志,2014,(2):112-114. [9] 吴凤林,隋洋洋,胡洁.超声引导甲状腺良性结节射频消融的风险评估与对策的研究[A].中华医学会第十三次全国超声医学学术会议论文汇编[C].2013. [10] Zhang B,Moser M,Zhang E,et al.Radiofrequency ablation technique in the treatment of liver tumours: review and future issues[J].J Med Eng Technol,2013,37(2):150-159. [11] Gillams A,Khan Z,Osborn P,et al.Survival after radiofrequency ablation in 122 patients with inoperable colorectal lung metastases[J].Cardiovasc Inter Rad,2013,36(3):724-730. [12] Choueiri TK,Schutz FAB,Hevelone ND,et al.Thermal ablation vs surgery for localized kidney cancer: a Surveillance,Epidemiology, and EndResults (SEER) database analysis[J].Urology,2011,78(1):93-98. [13] Van der Ploeg IMC,Van Esser S,Van den Bosch M,et al.Radiofrequency ablation for breast cancer:a review of the literature[J].Eur J Surg Oncol,2007,33(6):673-677. [14] Ogura K,Miyake R,Shiina S,et al.Bone radiofrequency ablation combined with prophylactic internal fixation for metastatic bone tumor of the femur from hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2012,17(4):417-421. [15] Chen X,Liu HP,et al.Advances in non-surgical management of primary liver cancer[J].World J Gastroenterol,2014,20(44):16630-16638. [16] Gillams A,Khan Z,Osborn P,et al.Survival after radiofrequency ablation in 122 patients with inoperable colorectal lung metastases[J].Cardiovasc Inter Rad,2013,36(3):724-730. [17] 徐昌强.超声引导下射频消融治疗甲状腺良性结节的临床研究[D].南宁:广西医科大学,2016. [18] Faggiano A,Ramundo V,Assanti AP,et al.Thyroid nodules treated with percutaneous radiofrequency thermal ablation: a comparative study[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4439-4445. [19] Spiezia S,Garberoglio R,Milone F,et al.Thyroid nodules and related symptoms are stably controlled two years after radiofrequency thermal ablation[J].Thyroid,2009,19(3):219-225. [20] Faggiano A,Ramundo V,Assanti AP,et al.Thyroid nodules treated with percutaneous radiofrequency thermal ablation: a comparative study[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4439-4445. [21] Baek JH,Moon WJ,Kim YS,et al.Radiofrequency ablation for the treatment of autonomously functioning thyroid nodules[J].World J Surg,2009,33(9):1971-1977. [22] Jeong WK,Baek JH,Rhim H,et al.Radiofrequency ablation of benign thyroid nodules:safety and imaging follow-up in 236 patients[J].Eur Radiol,2008,18(6):1244-1250. [23] Baek JH,Kim YS,Lee D,et al.Benign predominantly solid thyroid nodules:prospective study of efficacy of sonographically guided radiofrequency ablation versus control condition[J].Am J Roentgenol,2010,194(4):1137-1142. [24] Baek JH,Ha EJ,Choi YJ,et al.Radiofrequency versus ethanol ablation for treating predominantly cystic thyroid nodules:a randomized clinical trial[J].Korean J Radiol,2015,16(6):1332-1340. [25] Ha EJ,Baek JH,Lee JH.Moving-shot versus fixed electrode techniques for radiofrequency ablation:comparison in an ex-vivo bovine liver tissue model[J].Korean J Radiol,2014,15(6):836-843. [26] 曾思媛,俸瑞发.超声引导下甲状腺射频消融临床研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(24):103-105. [27] 孔月,程志刚,韩治宇,等.移动消融技术在微波消融治疗甲状腺良性结节中的应用价值[J].解放军医学院学报,2014,35(7):660-662. [28] Kim YS,Rhim H,Tae K,et al.Radiofrequency ablation of benign cold thyroid nodules:initial clinical experience[J].Thyroid,2006,16(4):361-367. [29] Jeong WK,Baek JH,Rhim H,et al.Radiofrequency ablation of benign thyroid nodules:safety and imaging follow-up in 236 patients[J].Eur Radiol,2008,18(6):1244-1250. [30] Kohlhase KD,Korkusuz Y,Gröner D,et al.Bipolar radiofrequency ablation of benign thyroid nodules using a multiple overlapping shot technique in a 3-month follow-up[J].Int J Hyperthermia,2016,32(5):511-516. [31] Korkusuz Y,Mader A,Gröner D,et al.Comparison of mono-and bipolar radiofrequency ablation in benign thyroid disease[J].World J Surg,2017,41(10):2530-2537. [32] Dupuy DE,Monchik JM,Decrea C,et al.Radiofrequency ablation of regional recurrence from well-differentiated thyroid malignancy[J].Surgery,2001,130(6):971-977. [33] Zhang M,Luo Y,Zhang Y,et al.Efficacy and safety of ultrasound-guided radiofrequency ablation for treating lowrisk papillary thyroid microcarcinoma:a prospective study[J].Thyroid,2016,26(11):1581-1587. [34] 刘晓岭,黄靖,孙德胜,等.超声引导下射频消融治疗甲状腺微小乳头状癌的临床体会[J].黑龙江医学,2015,(1):69-70. [35] 李凤鸣,陈福真,李文岗.肝癌消融治疗的进展[J].世界华人消化杂志,2017,25(27):2427-2432. [36] 王淑荣,章建全,徐庆玲,等.甲状腺结节性病变经皮热消融治疗的近期疗效评价[J].第二军医大学学报,2011,32(12):1316-1320. [37] Cheng Z,Che Y,Yu S,et al.US-guided percutaneous radiofrequency versus microwave ablation for benign thyroid nodules:A prospective multicenter study[J].Sci Rep,2017,7(1):9554. [38] Korkusuz Y,Mader OM,Kromen W,et al.Cooled microwave ablation of thyroid nodules:Initial experience[J].Eur Radiol,2016,85(11):2127-2132. [39] Heck K,Happel C,Grünwald F,et al.Percutaneous microwave ablation of thyroid nodules:effects on thyroid function and antibodies[J].Int J Hyperthermia,2015,31(5):560-567. [40] Feng B,Liang P,Cheng Z,et al.Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation of benign thyroid nodules: experimental and clinical studies[J].Eur J Endocrinol,2012,166(6):1031-1037. [41] Zhi X,Zhao N,Liu Y,et al.Microwave ablation compared to thyroidectomy to treat benign thyroid nodules[J].Int J Hyperthermia,2018:1-9. [42] 苏鸿辉,吴玉帆,陈耿臻.超声引导下经皮微波消融治疗甲状腺良性结节的并发症[J].现代医院,2017,17(1):95-98. [43] Yue W,Wang S,Yu S,et al.Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation of solitary T1N0M0 papillary thyroid microcarcinoma:initial experience[J].Int J Hyperthermia,2014,30(2):150-157. [44] 王淑荣,岳雯雯,于守君,等.超声引导下经皮微波消融甲状腺乳头状微小癌的初步研究[A].中国超声医学工程学会成立30周年暨全国超声医学学术大会[C].2014. [45] 于守君,岳雯雯,王丹丹,等.超声引导下经皮微波消融治疗局部复发性甲状腺乳头状癌临床观察[J].山东医药,2017,57(28):62-64. [46] Valcavi R,Piana S,Bortolan GS,et al.Ultrasoundguided percutaneous laser ablation of papillary thyroid microcarcinoma: a feasibility study on three cases with patholo-gical and immunohistochemical evaluation[J].Thyroid,2013,23(12):1578-1582. [47] Kim YJ,Baek JH,Ha EJ,et al.Cystic versus predominantly cystic thyroid nodules: efficacy of ethanol ablation and analysis of related factors[J].Eur Radiol,2012,22(7):1573-1578. [48] Kovatcheva RD,Vlahov JD,Stoinov JI,et al.Benign solid thyroid nodules:US-guided high-intensity focused ultrasound ablation—initial clinical outcomes[J].Radiology,2015,276(2):597-605. [49] Korkusuz Y,Gröner D,Raczynski N,et al.Thermal ablation of thyroid nodules:are radiofrequency ablation,microwave ablation and high intensity focused ultrasound equally safe and effective methods[J].Eur Radiol,2018,28(3):929-935. [50] 徐栋.规范甲状腺热消融治疗势在必行[J].医学与哲学(B),2017,38(7):14-18. [51] 王晶.甲状腺良性结节射频消融并发症风险因素及预防措施的临床研究[D].大连:大连医科大学,2016.
Clinical Progress of Minimally Invasive Thermal Ablation Therapy in Thyroid Nodules |