11C多功能正电子放射性药物合成模块简介与故障分析

引言

随着我国PET及加速器的普及，广谱类显像剂18F-FDG已无法满足临床需求，11C标记的放射性药物具有成本低廉、前体用量少、标记简单、标记效率高、不改变化合物的化学与生物学性质等优点。在近年来得到了极大的发展，并广泛应用于临床，如代谢型显像剂11C-蛋氨酸、11C-胆碱、11C-乙酸盐等[1-3]，受体类显像剂11C-Raclopride等[4]，Aβ斑块显像剂11C-PIB[5]，多巴胺转运蛋白显像剂11C-CFT[6]。而这些药物都需要通过自动化合成模块实现标记，本研究利用派特科技有限公司生产的碳多功能合成模块合成11C标记放射性药物，并探讨常见故障。

1 碳多功能模块结构简介

碳多功能合成模块（图1）主要由5个部分组成，分别是11C-CH3I合成部分、11C-Triflate-CH3在线转换部分、前体反应与产品粗萃取部分、HPLC纯化部分和产品固相萃取部分[7-9]。

多功能合成模块合成的药物主要分为柱纯化类药物和HPLC纯化类药物。HPLC纯化类药物合成过程中使用模块的全部功能，其中包含11C-PIB[10]和11C-Raclopride[11]；柱纯化药物只使用模块的部分功能，其中包含11C-乙酸盐、11C-蛋氨酸、11C-胆碱、11C-CFT[12-15]。

2 碳多功能合成模块故障

2.1 碳多功能模块密闭性检测

由于该合成模块采用液相法合成11C-CH3I和11C-Triflate-CH3，而11C-CH3I和11C-Triflate-CH3为气体，所以整个系统对气密性要求严格，在使用前需检查系统气密性和通过性 (图 1)，应将 V5、V6_1、V6_2、V4、V4_2、V10、V11打开，V5前气体流量计设定40 mL/min的流速，由于整个系统处于开放状态，所以气体流量计应该能保持40 mL/min的流速，保证了系统的良好的气体通过性。然后关闭V11，若系统气密性良好，瓶内处于密闭状态，气体流量计显示应逐渐降到5 mL/min以下，才能符合要求。当气体的通过性达不到要求时，应检查是否有阀门或者管道处于堵塞状态。当气密性达不到要求时，重新检查管路连接是否牢固，阀门是否漏气，直到气密性达到要求。

2.211C-CH3I合成部分

11CO2在转入到11C-Triflate-CH3在线转换部分时，探头R2示数未上升。环境剂量未上升，第一种情况判断为LOOP环中的11CO2未释放（图2），观察液氮罐是否下降，一般当天第二次合成时由于第一次合成后液氮罐中会有水凝结，当液氮倒入液氮罐中时，水会结冰。在液氮罐下降时会粘住LOOP环，手动打开11CO2释放通路，使LOOP环部分暴露于空气中，LOOP环缓慢升温，释放LOOP环中的11CO2，完成这次合成。在安装时要注意液氮罐与LOOP环的位置，观察液氮罐中是否有结冰，避免造成这样的情况发生。第二种情况为插到反应管底部用来通11CO2气体的长针堵塞。由于11C-CH3I合成部分是气体反应，所以反应管用胶塞密封，当长针插入反应管底部的时，有时针头会被插入胶塞时削下的橡胶堵塞，无法使11CO2气体到达反应管。这种情况在合成准备时插入长针后，先不要插到底部，这时可以用干净的注射器，试推两次，确认长针是否有堵塞，可以避免此种情况的发生。环境剂量上升，判断为干燥柱接头处崩开造成的11CO2泄露（图3），由于干燥柱内部填料为P2O5，所以在有大量的水分被吸收时会结块，使管道压力过大造成干燥柱接头崩开，从而造成11CO2泄露。这种情况更换载带气体或者更换加速器靶填充气体，减少气体中的水分含量。

2.311C-Triflate-CH3在线转换部分

2.3.1 故障一

（1）故障现象

生成11C-CH3I后通过11C-Triflate-CH3在线转换部分到达反应瓶，探头R3示数未上升。

（2）故障检修

首先检测V4阀门，V4阀在关闭状态是废气出口，开启状态是11C-CH3I出口，以及部分HI从此阀蒸出，对阀有强烈的腐蚀性，易造成阀门堵以及气密性差等问题，通常在合成50次左右需更换此阀门。然后检测V4_1到V4_2管道，V4_1到V4_2管道是Triflate-Ag转化器进出的一段管道，尤其是 V4_211C-Triflate-CH3出口，Triflate-Ag转换器内填装Triflate-Ag粉，出口端用Ag丝固定粉末防止逸出，但HI刚加入高温反应管，瞬间反应激烈，大量11C-CH3I生成并以较大流速通过Triflate-Ag转换器，此时Triflate-Ag粉容易从Ag丝缝隙脱落，导致Triflate-Ag转换器到V4_2阀门管道或阀门堵塞，并有可能造成后续管道堵塞直至V9阀。这种情况下就要拆下管道，用乙腈反复清洗管道，以便清除阻塞管道的Triflate-Ag粉。当阻塞特别严重时，更换管道和V4_2、V9阀门。

2.3.2 故障二

（1）故障现象

11C-PIB合成过程中，HPLC纯化时，显示的放射性色谱图中11C-CH3I异常升高（图4）。

（2）故障分析及维修

正常情况下，HPLC纯化时，显示的放射性色谱图中，产品峰会在7～9 min时出现[16]，当产品产量过低时，不要在合成完后就关闭系统，让HPLC继续工作。一般11C-CH3I峰在16 min时出现，可以判断为11C-CH3I在通过11C-Triflate-CH3在线转换部分时未能转化为11C-Triflate-CH3，从而无法与前体反应，生成产品。由于Triflate-Ag是有使用寿命的，在长时间的使用后，会转化为AgI，使转换器的活性降低。这种情况下，应该更换Triflate-Ag转换器中的填料、C粉和Triflate-Ag，使转换率可以达到90%以上，从而提高合成效率。

2.4 前体反应与产品粗萃取部分

2.4.1 故障一

（1）故障现象

生成的11C-Triflate-CH3未到达反应瓶，探头R3示数未上升。

（2）故障检修

检查V9和V10两个阀门，11C-Triflate-CH3通过V9和V10阀进入反应管，故障应为发生漏气。应在使用过程中进行定期更换。

2.4.2 故障二

（1）故障现象

反应瓶中前体与11C-Triflate-CH3反应完后，打开V9和V10阀门，探头R3示数下降，R4中转瓶示数未上升。

（2）故障检修

V9和V10阀既是11C-Triflate-CH3气体进入到反应管的阀门，也是产品转移出反应管的阀门，故障应为阀门漏液。应在使用过程中进行定期更换。

2.5 HPLC纯化部分

2.5.1 故障一

（1）故障现象

中转瓶中的产品无法转移到LOOP环。

（2）故障检修

中转瓶漏气，更换中转瓶的胶塞。V20六通球阀堵塞，产品在上到HPLC分离柱时，有流动相通过V20，由于流动相是盐溶液，长时间使用后，会有盐析出堵塞狭窄的内径，在这种情况下就需要拆下新更换的管道，用无水乙醇反复清洗V20和管道直到通畅。

超声探测仪问题。产品完全进入到中转瓶后，V20应该自动打开，转移产品到LOOP环，探测仪故障时，V20不能自动打开。由于超声探测仪是通过管道来检测产品是否全部进入到中转瓶，打开V20，而这根管道仅仅是卡在探测仪上，容易脱落，所以在准备期间应该注意检查探测仪上的管道是否正常。

2.5.2 故障二

（1）故障现象

中转瓶中产品转走，探头R5示数未上升。

（2）故障检修

V20六通球阀泄露，V20在长时间使用后，由于辐射和管路老化出现漏液的问题，这种情况应该及时更换管道和V20上的接头。V20六通球阀未能切换位置，使产品直接进入废液瓶，六通球阀老化，更换球阀。

2.6 产品固相萃取部分

R6示数下降，淋洗完毕后产品瓶中没有产品。V23阀门未切换到位，由于V23阀门通向废液瓶的管道为常通，当发生故障时，所有产品直接进入到废液瓶中。

3 总结讨论

该设备的其它常见问题如下：

（1）放射性探头的问题。打开碳多功能模块，控制界面显示所有放射性探头示数很大或在合成过程中没有任何反应，同时合成控制界面提示放射性探头错误。这种情况放射性探头控制电路板出现问题或者电路接头处接触不良造成的，更换电路板或重新连接接头后后恢复正常。

（2）加热模块问题。在合成过程中，所有的加热器在加热时，电脑提示加热异常，屏显与实际不相符，更换加热器控制电路板，更换后恢复正常；在合成过程中，所有加热器在加热时，加热器不工作，屏显没有温度变化。控制箱保险丝烧断，更换保险丝后恢复正常。

（3）模块不通电。打开控制界面，但是不能连接模块，并且模块没有通电,初步判断网络问题，重新插拔网线恢复正常。控制箱保险丝烧断，更换保险丝后恢复正常。

碳多功能合成模块工艺先进，各部分相互独立又有机结合，可以根据需要更换管线连接以适应不同药物的标记，并且各部分均安装放射性探头，可以即时了解放射性分布。但设备较复杂、阀门众多，在药物标记之前需仔细检查，以保证合成过程安全顺利进行。并且合成过程中使用强腐蚀性化学物质，易造成阀门与管线故障，在排除故障时要冷静的分析，有效的解决问题，避免问题的扩大化，保证仪器的性能稳定性。

故障维修要通过在工作实践中不停的累积经验，详细的记录每次故障现象和解决办法，以备后期参考。要有针对性的进行模块的检测，发现仪器故障，缩短维修时间，提高维修效率。药物标记的成功与否，主要还是在于标记之前对模块的检测，这样可以预先知道故障的根源，降低故障对标记造成的影响，更好的保障临床检查的用药。

[参考文献]

[1] 华逢春.11C-MET PET在脑肿瘤中的应用[J].国外医学（放射医学核医学分册）,2002,26(1):1-4.

[2] 郭喆,张锦明.11C-胆碱在PET肿瘤显像中的应用[J].中华生物医学工程杂志,2005,11(3):183-186.

[3] 何山震,王淑侠,王朋,等.肿瘤分子探针11C-乙酸盐的标记及其临床应用[J].医学分子生物学杂志,2013,10(5):264-267.

[4] 闫卫红.Raclopride在帕金森病PET中的应用[J].国外医学（放射医学核医学分册）,2005,29(1):27-29.

[5] 郭喆,姚树林,张锦明,等.轻度认知功能障碍11C-PIB PET连续动态显像结果分析[J].科技导报,2010,28:21-25.

[6] 李海峰,张晓军,张锦明.多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT在帕金森病中的应用研究[J].国际放射医学核医学杂志,2016,40(3):218-224.

[7] 张锦明,田嘉禾,王武尚,等.单管法自动合成11C-碘代甲烷[J].中华核医学杂志,2004:243-244.

[8] 张锦明,田嘉禾,王武尚,等.在线制备11C-Triflate-CH3[J].同位素,2006,19:124-128.

[9] Zheng QH,Mock BH.Puri?cation of11CPET radiotracers from unlabeled precursors by preparative HPLC and SPE[J].Biomed Chromatogr,2005,19:671-676.

[10] 张锦明,王武尚,张晓军,等.Aβ斑块显像剂：11C-PIB的合成及标记[J].核化学与放射化学,2011,33(3):188-192.

[11] 张锦明,田嘉禾,姚树林,等.11C-Raclopride的快速制备及生物学评价[J].中华核医学杂志,2008,28(4):227-230.

[12] 张锦明,田嘉禾,陈燕,等.11C-胆碱模块合成11C-乙酸盐的研究[J].中华核医学杂志,2008,28(5):319-322.

[13] 李海峰,张晓军,李云钢,等.国产模块LOOP环改良法合成11C-蛋氨酸[J].国际放射医学核医学杂志,2016,40(2):106-110.

[14] 张锦明,田嘉禾,杨志,等.自动化制备11C-胆碱及临床应用[J].中华核医学杂志,2004,24(1):46-48.

[15] 文富华,邓怀福,王红亮,等.多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT的全自动化合成[J].同位素,2011,24(4):193-197.

[16] 孙慧萍,周卫华,张锦明,等.AD显像剂11C-PIB合成效率的影响因素[J].同位素,2012,25(4):234-242.