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1.浙江省医疗器械不良事件监测中心，浙江杭州 310009；2.浙江省医疗器械审评中心，浙江杭州 310009；3.浙江省医药经济发展中心，浙江杭州 310009

[摘要]近年来随着各种输液器类产品的临床大量使用，临床上出现的该产品的不良事件也呈显著上升趋势。通过我省近五年输液器类产品不良事件的汇总分析，以及对该产品临床调研走访、文献资料的查阅，现将临床使用的输液器常见不良事件表现、临床应用风险等方面进行综述，以期为减少输液器临床不良事件的发生提供循证支持，防止产品临床使用中严重不良事件的重复发生和蔓延。

引言

静脉输液治疗就是将各种药物（包括血液）注入血液循环的一种治疗手段。输液的历史最早可追溯到17世纪人类历史上静脉内治疗实践的开始阶段，我国自上世纪90年代开始在病房应用静脉输液。21世纪以来，静脉输液类产品已成为世界上使用量最大的医疗耗材。

众所周知，医疗器械上市前研究往往存在一定的局限性，再加上医疗器械产品在全生命周期内还存在一定程度的产品设计、使用材料、产品临床应用、药械合并使用、患者个体差异等风险[1]，这些风险都可能使得产品在临床使用中不可避免地发生不良事件，而对医疗器械产品实施上市后监测可最大程度上控制产品上述各类显性和隐性风险，确保产品使用安全、有效。

1 产品概述

输液器类产品是一种主要经过无菌处理用于的建立静脉与药液之间通道的常见一次性的静脉输液医疗耗材。一般由静脉针或注射针、针头护帽、输液软管、药液过滤器、流速调节器、滴壶、瓶塞穿刺器、空气过滤器等组件连接而成，部分输液器还有注射件、加药口等。在我国《医疗器械分类目录》[2]中输液器类产品属于具有较高风险，需采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的第Ⅲ类高分子材料和制品器械，产品分类代号为6866。

（1）按材料应用分类：普通PVC型、改性PVC（NO DEHP）型、超低密度聚乙烯型、高性能聚烯烃热塑弹性体型（TPE）等。

（2）按性能分类：普通常规型、精密过滤型、泵式及重力型、袋式或吊瓶式、微量型等。

（3）按药物配合分类：微量型、避光型、超低密度聚乙烯型等。

（4）按容器配套分类：带直管进气器件的高分子针型、带内置进气器件的高分子针型、单不锈钢针或双不锈钢针型、高分子材料和钢针组合型、双插瓶头型等。

2 临床使用不良事件

根据笔者对近5年浙江省内通过《国家药品不良反应监测系统》上报的输液器类产品约7000例不良事件报告的数据分析汇总（约占总不良事件数的20%），结合国家食品药品监督管理总局官方网站上发布的医疗器械警戒等方面的信息，目前输液器类产品临床使用中发生的不良事件类型、主要表现及原因归属汇总，见表1。

3 不良事件风险分析

通过对表1的归纳，输液器类产品发生不良事件的主要风险有如下3个方面。

3.1 固有风险

一般而言，医疗器械产品固有风险主要包括产品设计因素、材料因素、生产质量控制3方面。从输液器类产品的使用历史来看，近20年来其结构功能基本没有质的变化，加上目前我国对输注类产品重点监管力度的不断提高，企业生产规范管理能力的不断提升，产品设计因素和生产质量控制因素的影响几乎可以忽略，故目前该产品固有风险主要还是表现在日新月异的材料风险上，具体如下。

目前，我国输液器类产品使用的主要原材料为医用级聚氯乙烯粒子（PVC），PVC粒子配方通常包含4个组份：① 树脂类（常为PVC，SG-3）；② 增塑剂类（如邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP）、环氧大豆油、柠檬酸脂等）；③ 稳定剂（如甲基硫醇锡、硬脂酸等）；④ 润滑剂（如硬脂酸钙、PE石蜡等）。根据孙丽丽等[3]、张恩娟等[4-5]、敖薪等[6]进行的PVC输液器产品临床相关试验表明，PVC作为极性材料,对一些醇溶、脂溶性药物，尤其是抗肿瘤药物中的分子结构与PVC输液器管壁表面结构配位产生较强的吸附性[7],从而可能导致处方用药量不准确、疗效降低、增加治疗费用等。

当前国内PVC输液器中的增塑剂主要为邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP），含量约30%。DEHP在临床输液过程中会迁移出来，污染药液，严重时肉眼可见输液管中浑浊或出现白色絮状物（这与我省监测获取的个例不良事件一致），并可能与药液一起进入体内，给患者健康造成潜在危害，或使患者在治疗过程中增添新的致病隐患[8]。同时DEHP又是致癌物质,其代谢产物可引起人体健康的负面效应，如可能导致男性睾丸萎缩、女性子宫内膜增生、胎儿畸形，导致血液和组织毒性[9]，降低药效等。

据文献检索，我国现行国家、行业标准在医用高分子材料学有毒有害研究方面还存在相对落后等不足，在医用高分子粒料单体质控方面也缺乏统一标准，同样在部分输液器类产品质控中也仅对DEHP做了限量要求。

在我国，大多数输液器生产仍采用环己酮，或以环己酮为主体的改良品作为部件粘接剂，此类粘结剂在手工作业中往往很难均一控制使用量，从而造成产品间环己酮残留量的差异。当环己酮残留量超过一定限度时，则会对人体造成危害，如导致肝细胞癌、抑制神经系统、致肝功不正常、加速溶血和婴幼儿毒性[10]反应等。

另据了解，正是因为环己酮的种种危害风险，世界各国开始研究环己酮替代品（如C2胶）或对其残留量严格加以控制。近年来大部分欧洲国家已对我国出口的输液器类产品中环己酮残留量要求控制在2 ppm以下，而我国在该类产品标准中对环己酮残留量尚无硬性限定。

目前国内输液器类产品中过滤器孔径标准偏大成为主要安全问题。

两类微粒。一是静脉输液中的不溶性微粒，即不溶于水、不能被代谢、肉眼看不见的微粒（一般为直径≤50 μm）,一旦进入人体,可终身存于体内[11]。二是输液器类产品使用中4种主要来源的风险微粒：① 生产过程中产生的残留微粒（如塑料微粒，钙、硅、铝等无机盐颗粒等）；② 临床准备及操作时产生的微粒（如纤维素、细菌、真菌芽孢和各类结晶体等）；③ 输液和注射器具引入的微粒（如塑料微粒、玻璃屑等）；④ 添加药物产生的微粒。上述两类微粒直径一般在1～300 μm范围内，可导致的风险有输液反应、血管栓塞、静脉炎、肺肉肿、血小板减少、过敏反应[12]等。而过滤器的使用可有效降低上述两类微粒风险，以及输注治疗相关的并发症，从而确保医患安全。

在国外，输液器类产品中过滤器孔径控制得尤为严格。2006年美国发布的《输液治疗护理实践标准》建议：输注非脂类液体时，应使用孔径0.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以截留细菌及微粒并消除液体中的气泡；输注脂类或全营养液时，应使用孔径1.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以去除微粒并消除液体中的气泡[13]。98年版英国药典规定，输液器微粒控制标准最小为2 μm、最大为5 μm颗粒。目前，我国只在GB8368-2005《一次性使用输液器重力输液式》等标准中有过滤孔径15 μm的规定。另据文献检索，崔嵘等[14]发现一般临床输液的药液中粒径1～10 μm微粒占总微粒98%以上，可见我国该产品行业标准中15 μm孔径过滤器对微粒的截留作用就显得极其有限了。

表1 不良事件类型、主要表现及原因归属

3.2 临床使用风险

临床使用风险主要与产品的结构特征完整性、规格型号等密切相关。3.2.1 结构完整性

从我省近5年该产品不良事件的统计来看，其临床使用中出现的结构不完整性不良事件主要表现为漏液、漏气（占本品不良事件总数的50%以上），其次为明显杂质和异物、静脉针问题（如有倒勾、毛刺、飞边等不良）、产品破损、包装密封性不合格致非无菌、过滤器堵塞和破损等问题。

不同规格对不同年龄层患者的选用有明显差异（如给老年人误用儿童规格输液针），从而可能造成患者输液回血[15]（我省在2016年期间曾获取两家临床三甲医院上报多名儿童患者输液回血，其中一例中回血至莫非滴管处）、化疗药等特殊药品输液时药量不足导致无效治疗等风险。

输液器使用过程中还会因药械联合使用给患者带来新的微粒伤害（尤其是中药粉针剂）、患源性风险（包括患者敏感性个体差异、患者原患疾病叠加等）、医护人员非无菌配药等综合因素导致的产品使用风险。

3.3 说明书标签等风险

据文献检索和对医疗机构、生产企业的实地走访调研，虽然我国出台了《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》[16]，但还约有30%的生产企业在输液器类产品说明书标签中未将禁忌症、可疑不良事件表现等警示性内容标注完整（如PVC材质对部分常见的循环系统用药硝酸甘油、尼莫地平、镇静和镇痛药、胰岛素等生化制剂等[17]具有吸附作用、增塑剂DEHP具肝脏毒性和睾丸萎缩[18]等广泛的不良反应等）。

另据调查发现，相当一部分输液器类产品的警示性信息（如产品禁忌症、可疑不良事件表现等）仅在其大包装内的说明书中标注，独立小包装上无此信息，加上临床使用人员又很少会阅读大包装内的说明书，从而导致产品警示信息难以有效传达和规避。

4 风险应对建议

据笔者对近5年浙江省内输液器类产品不良事件的数据分析，结合产品上述3个主要方面的风险点，将应对产品临床使用中不良事件的发生风险建议如下。

（1）建议通过产品技术升级（如采用新型热塑性弹性体（TPE）等非PVC材料、新型乙酰柠檬酸三丁酯（ATBC）等低毒增塑剂[19]、新型C2胶等非环己酮类粘合剂）、标准完善（如采用孔径10 μm甚至5 μm以下的过滤器）、监管强化（药监部门对生产企业的监管、生产企业内部监管以及生产企业对材料供应商的监管）、定期风险和效益评估等方式来尽可能的降低产品固有风险。

（2）由于输液器类产品主要在医疗机构使用，故建议通过强化使用环节的规范培训，不断提升使用人员对输液器类产品及相关不良事件的认识水平，提高产品使用风险意识，降低因失误、错误等导致的使用风险。

（3）建议生产企业及时收集输液器类产品上市后监测信息（包括警戒和召回），及时更新产品说明书标签中的警示性信息，进一步完善和明确产品禁忌症和可疑不良事件表现，以便提示使用人员有效规避使用风险。

[1] 尹建兵,王越,张兰,等.导尿管在临床使用中的不良事件分析[J].中国医疗器械杂志,2016,40(5):369-372.

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1.Medical Device Adverse Event Monitoring Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China; 2.Medical Device Evaluation Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China; 3.Medicine Economic Development Center of Zhejiang Province, Hangzhou Zhejiang 310009, China

Abstract:In recent years, with the extensive use of a variety clinical infusion sets, adverse events showed an upward trend. In order to provide evidence-based support in reducing the incidence of infusion sets clinical adverse events, and prevent recurrence and spread of the serious adverse events during the clinic use, the adverse events performance and clinical risk of infusion sets in clinic were summarized, through the review of the adverse events for about five years, clinical research, visit and literature review.

Key words:medical device adverse events; risk point; infusion sets; consumables management

输液器类产品临床应用风险研究