超声造影在肝硬化基础上不典型增生结节鉴别诊断中的研究进展林志光，王静 烟台传染病医院 超声医学科，山东烟台 264000 [摘 要]超声造影作为近年来不断发展的新技术，因其无辐射、无明显毒副作用、易于操作等优点，而广泛应用于临床诊断中，其在肝脏疾病的诊断与鉴别诊断中的作用已得到大家的一致认可。本文首先介绍超声造影的病理基础及其造影方法，然后将肝硬化基础上不典型增生结节与肝癌及再生结节的鉴别诊断中超声造影的应用进展进行了综述，主要包括Kupffer期成像、超声造影以及其他增强影像技术。文章的最后，说明了超声造影对肝硬化基础上不典型增生结节鉴别诊断的重要性。 [关键词]超声造影；增生性结节；肝硬化；鉴别诊断；病理基础 引言肝硬化是诸多慢性肝病进程中的一个阶段，它是因一种或多种疾病长期或反复作用而形成的弥漫性肝损害，在病理组织学上以广泛的肝细胞坏死和残存肝细胞结节性再生为特征。在多种致癌因子的作用下，肝硬化可经过再生结节（Regenerative Nodules，RN）、低度不典型增生结节（Low Grade Dysplastic Nodules，LGDN）、高度不典型增生结节（High Grade Dysplastic Nodules，HGDN）、早期肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）4个阶段，最终发展为典型HCC，甚至是远处转移[1-3]。LGDN和HGDN被认为是HCC的癌前病变[4]，约有63%的HGDN最终发展为HCC[5]。早期发现DN并给予适当的治疗，有可能阻断HCC的发生，从而降低HCC的发生率，因此，及时有效的对DN做出鉴别诊断具有重要的临床意义。超声造影（Contrast-Enhanced Ultrasound，CEUS）作为近年来不断发展的新技术[6-7]，能够实时显示肝脏结节的血流灌注特征，并且它具有无辐射、无明显毒副作用、易于操作等优点，所以在肝脏局灶性结节（Focal Liver Lesions，FLL）诊断中的作用已得到广泛认可[8-10]，本文就近年来有关CEUS对肝硬化基础上DN鉴别诊断的作用进行综述。 1 病理基础与造影方法众所周知，HCC的形成是一个多阶段的过程[11-12]。从RN到HCC的进展过程中伴随着两方面的重要改变[11]。 （1） 进行性的细胞形态和功能变化。RN一般直径较小，无明显的结构异型性，结节内含正常的肝细胞及胆小管结构，周围被纤维组织所包绕。DN直径较RN大，无真正包膜形成，其结构组成与周围肝组织相比，具有核质比有一定程度的增加、条索状结构更加明显、细胞质着色增加、假腺体形成等特点。HGDN细胞异型性程度较LGDN明显。 （2）结节内血供的动态变化。一般来说，RN同周围肝实质血供类似，从LGDN开始，肝动脉和门静脉供血逐渐减少，到HGDN出现异常动脉供血，并逐渐增多，最终进展至中分化HCC时，完全由异常肝动脉供血。其中肝内结节的血流变化特征，是影像学上早期发现和鉴别病变性质以及评估预后的病理生理基础。 由于肿瘤新生血管的生成对肝脏结节性质的转化和肝癌的持续生长都起到了重要作用，而CEUS技术正是利用RN向HCC进展过程中结节的血供不断发生变化这一特点，通过肘静脉团注第二代超声造影剂（如Sonovue[12]），在低机械指数造影模式下，连续实时观察病灶的动态灌注过程，从而记录肝脏结节在不同时相的实时血流动力学信息及回声情况，根据不同性质病灶的超声造影增强模式和特征的差异，对肝脏局灶性结节做出定性诊断，其准确率高于常规超声[13]。 2 CEUS在DN与HCC鉴别诊断中的应用CEUS定性诊断肝脏结节须通过3个时相的影像表现及变化，综合分析，3个时相分别为：① 动脉期：从注射造影剂10～20 s至30～45 s；② 门静脉期：注射后30～45 s至120 s；③ 延迟期：注射后121 s至微泡消失。 2.1 D N与典型H C C的鉴别诊断 DN属于HCC的癌前病变，增强表现复杂多样，可呈现良性或恶性FLLs的增强模式，与组织的分化程度有关。通常来说，DN在CEUS中表现为动脉期低增强，门脉期和延迟期与周围正常肝实质同步等增强[14]。典型HCC主要由异常动脉供血，基本无正常肝动脉和门静脉参与供血。美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会、亚太肝脏研究协会和日本肝病协会的指南，均推荐动脉期高增强伴随门脉期和延迟期的消退作为典型HCC的增强模式[15]，这种影像学特征对诊断肝癌具有高度特异性，有研究表明，利用典型HCC的增强模式可得到＞95%的阳性预测值[16]。通过以上DN和典型HCC在CEUS中不同时相的增强模式，可将一部分DN和HCC区别开来。 2.2 D N与不典型H C C的鉴别诊断 不典型HCC多为早期高分化，此时异常动脉供血尚未完全形成，仍存在正常肝动脉和门静脉供血，这种血供特点导致HCC在CEUS中不典型增强模式的出现。Martie等[17]研究表明，69.3%的HCC在CEUS中出现典型增强模式，且结节越小，典型增强模式出现的概率越低[17-18]。因此无动脉期高增强的结节不能完全排除HCC可能，Forner等[19]的研究也证实了这点。另外，延迟期无消退是不典型增强模式的又一表现，正是因为HCC不典型增强模式的出现增加了DN与HCC鉴别的难度，DN与不典型HCC的鉴别也一直是我们在临床工作中面临的挑战。 Giorgio等[20]研究发现，早期HCC在CEUS中多表现为动脉期不均匀、网状的高增强（12/14），其鉴别早期HCC的敏感性和特异性分别为85.7%和96.1%，因此通过动脉期血管增强方式的不同，CEUS可准确的鉴别DN和早期不典型HCC。另外，Shin等[21]研究表明，90.9%（10/11）的EdmondsonⅠ期HCC表现为动脉期网状高增强，其与DN的动脉期增强方式具有显著性统计学差异（P＜0.001）。以上研究结果均提示我们CEUS能够为DN与不典型HCC的鉴别提供重要依据。 2.3 K u p f f e r期成像用于鉴别D N与H C C 近年来研究发现，99%的第二代超声造影剂Sonazoid可以被肝脏网状内皮系统的Kupffer细胞摄取[22]，利用Sonazoid造影剂来进行CEUS，不仅可获得常规的动脉期、门静脉期和延迟期成像，在注射造影剂10 min后，还可获得典型的称之为Kupffer期成像或后血管期成像。由于不同性质结节其Kupffer细胞含量是不同的，癌组织中Kupffer细胞数量明显低于非癌组织，且组织分化程度越差，Kupffer细胞含量越低[23]。正常肝实质和良性结节在Kupffer期表现为增强，而恶性结节因为含有较少或无Kupffer细胞，而表现为造影剂缺失。因此我们可以通过Kupffer期成像，或联合血管期成像进一步鉴别DN与HCC。 Sugimoto等[24]通过分析不同结节的Kupffer期分级评分发现，低分化HCC明显高于中高分化HCC，中低分化HCC明显高于DN，而高分化HCC和DN的分级评分没有统计学差异。Suzuki等[25]研究证实，动脉期低增强联合Kupffer期等增强用于诊断早期高分化HCC，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值可分别达到60.0%、90.9%、85.7%和71.4%，但文章并没有对动脉期联合Kupffer期成像用于鉴别高分化HCC和DN做进一步研究。通过以上研究我们不难发现，Kupffer期成像对鉴别不同分化程度的HCC有一定意义，但其用于鉴别DN和高分化HCC的研究报道还较少，尚需要进一步的研究去证实。 通过DN和HCC在CEUS中的不同表现可将二者部分区别开来，然而还有一部分HGDN具有更明显的组织学异型性和恶性改变，异常动脉供血增多，正常肝动脉和门静脉供血减少，这就导致DN和一部分早期高分化HCC在CEUS中的表现相似。单纯通过影像学检查不能对这类结节进行鉴别，有时即便利用组织穿刺活检也未必能明确诊断。在临床实践中，对于这种诊断不明的DN我们应按照HCC进行治疗，因为Borzio等[5]的研究表明约有63%的HGDN可最终发展为HCC。 3 CEUS在DN与RN鉴别诊断中的应用一般来说，RN的血供组成同周围正常肝实质相似，无明显的异常供血，因此多数RN在CEUS中与肝实质同时增强，3期均为等增强，少数较大的病灶动脉期增强稍晚于肝实质，增强水平稍低，门静脉期及延迟期为等增强。Wu等[26]通过对102例病理证实为RN的病灶进行CEUS发现，95.1%（97/102）的RN在动脉期表现为延迟或同步增强，4.9%（5/102）表现为轻微增强；26.5%的RN（27/102）在门静脉期和延迟期表现为消退，73.5%（75/102）表现为无消退。RN和DN作为肝硬化基础上肝细胞变性、坏死、再生形成的良性结节，目前针对二者进行系统鉴别诊断的研究报道还较少。 Numata等[27]通过分析6例HGDN和13例RN在CEUS中动脉期增强模式及血管分布发现，6例HGDN均表现为动脉期低增强和周边型的血管分布；92.3%（12/13）的RN表现为动脉期低增强和中央型的血管分布，7.7%（1/13）的RN为高增强伴随着中央型血管分布。由此得出结论：在CEUS中动脉期表现为中央型血管分布的结节可诊断为RN，其诊断的敏感度、特异度和准确度分别为100%、97.8%和98.0%。虽然本研究证实CEUS中动脉期血管分布特点可用于鉴别DN和RN，但是上述研究中样本例数较少，仍需要大规模研究去证实其在DN和RN鉴别诊断中的价值。 另外，刘怡彬等[28]通过对病理证实为肝硬化背景下增生结节（18例）、不典型增生结节（30例）进行CEUS发现，增生结节造影模式呈三期等增强，不典型增生结节增强模式较为多样；造影的定量参数随病程进展峰值强度逐渐增强、达峰时间及平均渡越时间逐渐缩短，而局部血容量、局部血流量在造影不同时相呈现不同特点。其中造影模式动脉期、延迟期表现、延迟期局部血流量差异有统计学意义（P＜0.05）。因此通过结合CEUS三期增强模式及CEUS定量参数，可以为肝硬化基础上增生结节、不典型增生结节的鉴别提供依据。 4 其他增强影像对DN鉴别的价值随着肝硬化病程的进展，DN（尤其是HGDN）的血供组成不断发生变化，因此其在CEUS中的表现复杂多样，单纯依靠CEUS对所有DN做出鉴别是不可能的，需要结合其他影像学检查来提高鉴别诊断率。近年来的研究表明，MRI对DN的鉴别诊断是有一定价值的。Hwang等[29]通过对53例患者（病理证实为高中分化HCC 25例、DN 31例）进行增强MRI检查发现，T2加权、弥散加权成像高信号和门静脉期低信号对于鉴别高中分化HCC与DN均具有统计学意义（P＜0.05），且弥散加权成像的敏感度高于T2加权（72.0%对40.0%）。Li等[30]通过研究证实磁敏感加权成像结合HCC进展过程中内生铁含量减少，能够为HCC与DN鉴别提供有价值的信息。除以上两篇研究报道外，还有许多相关研究也证实了不同MRI成像技术在DN鉴别诊断中的重要作用。 5 CEUS的优缺点及展望CEUS是继灰阶及彩色多普勒超声之后，超声成像技术的又一革命性创新。目前，肝脏CEUS不仅应用于肝脏局灶结节的定性诊断，在术中定位、术后疗效评价和随访观察等方面也发挥不可或缺的作用。CEUS检查操作简便，相比CT和MRI具有以下优点[30-31]：CEUS剂无辐射、无心脏和肝肾毒性、不良反应少，可在一次造影过程中多次注射造影剂，重复观察病灶的增强模式；可实时动态观察组织的强化过程，更直观、有效地反映正常组织和病灶内的血流动力学变化；价格相对便宜，患者耐受性好。但是CEUS检查有一定局限性[31-32]，造影结果准确性依赖于操作者经验及熟练程度；另外对于特殊部位的病灶（比如靠近肝脏膈顶部或距离腹壁较远），尤其是肥胖患者，易受呼吸及肠道气体干扰导致病灶显示不清；此外一次造影过程很难对肝脏多发病灶做出全面评价。虽然CEUS在临床应用中有一定局限性，但这些不足之处均可以通过联合其他影像学检查得以解决。 总之，随着超声技术的逐步发展及新型超声造影剂的临床应用，CEUS将为DN的诊断和鉴别诊断提供更多有意义的新途径。 [参考文献] [1] 经翔,刘艳丽,张翔,等.超声造影与增强螺旋CT诊断肝硬化背景下≤2cm结节样病灶的比较研究[J].中华超声影像学杂志,2010,19(1):16-20. 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Firstly, the pathological basis and methods of CEUS were introduced in this paper. Then the application progress of CEUS when it was used in the differential diagnosis between dysplastic nodules and hepatocellular carcinoma, regenerative nodules in hepatic cirrhosis was summarized. Thay were Kupffer phase imaging, contrastenhanced ultrasound and other enhancements imaging techniques. These reviews shown that CEUS played an important role in the differential diagnosis of dysplastic nodules in hepatic cirrhosis. K e y w o r d s：contrast-enhanced ultrasound; dysplastic nodules; cirrhosis; differential diagnosis; pathological basis [中图分类号]R735.7 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2017.07.027 [文章编号]1674-1633(2017)07-0097-04 收稿日期：2016-11-21 修回日期：2016-12-08 通讯作者：林志光，副主任医师，主要研究方向为肝脏超声诊断及介入治疗。 通讯作者邮箱：gzl1066@126.com |