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[摘要]目的探讨苏木素作为外源性波谱标志物进行肿瘤MRS分子成像的相关基础问题。方法用高场MR检测不同浓度苏木素溶液，分别用点解析波普法（Point Resolved Spectroscopy，PRESS）和激励回波获取法（Stimulated Echo Acquisition Mode，STEAM）法进行MRS成像，分析不同扫描方法和浓度苏木素MRS信号特点。结果无论PRESS和STEAM，苏木素均可检出特征性波谱谱线，峰位固定，但峰高和峰面积和浓度相关，浓度越高，谱线越清晰。结论苏木素有特征性MRS 信号，有可能为肿瘤分子成像提供合适的外源性靶标物质。

[关键词]分子成像；核磁共振波谱成像；外源性波谱标志物；苏木素；点解析波谱成像；激励回波采集模式

MR波谱（MR Spectroscopy，MRS）是目前唯一能够无创性检测活体组织物质代谢、生化改变及化合物定量分析的一种方法。在疾病的发生和发展过程中，代谢改变往往早于形态学改变，因此 MRS 提供的代谢信息有助于疾病的早期诊断。MRS从分子水平了解人体生理和病理变化，从而有助于对疾病进行早期诊断、鉴别定性、疗效观察及预后评估。由于氢核在人体最丰富，因此 1HMRS波谱成像稳定可靠，因此不仅临床应用最广泛，而且基础研究方面也非常热门和前沿。但目前研究局限在内源性波谱标志物，最常见如胆碱类化合物，但内源性物质受脏器和疾病所限，不是每个脏器和疾病都有合适的内源性标志物来进行代谢或分子成像，因此本研究尝试引入能与肿瘤结合的外源性物质作为波谱标志物进行肿瘤代谢或分子成像。鉴于苏木素是一种常见的亲核性染料，因此本研究尝试对苏木素进行MRS成像，进行信号采集和峰位解读，探讨苏木素作为外源性波谱标志物成像的可能性。

1 材料与方法

临床用苏木素溶液，浓度2%（g/100 mL），摩尔浓度67 mmol/L，含有醋酸和高碘酸及无机金属离子，分别取混合原液和10倍（6.7 mmol/L）及100倍稀释液（0.67 mmol/L）进行MRS信号检测；再取单纯苏木素原液（浓度 2%）按照同样方法稀释后进行MRS测量；再分别测量醋酸及高碘酸MRS信号；最后再将醋酸和高碘酸同纯苏木素溶液混合后进行测量，观察信号特点，着重观察峰位和峰高，对比分析资料。

扫描设备为MR750w（GE 公司），采用点解析波谱成像（Point Resolved Spectroscopy，PRESS）和激励回波采集模式（Stimulated Echo Acquisition Mode，STEAM）序列进行MRS检测，PRESS序列TE采用35 ms和144 ms，STEAM序列只用35 ms，每个样本各扫描3次，取效果最好者进行分析。

2 结果

不同序列和TE时间均可以看到苏木素混合液（含醋酸）原液（2%）有明显的3组波谱峰，尽管峰型和峰高略有不同，但峰位是一致的，分别大约位于1.0、1.9和3.5 ppm处，说明有这种物质或这组物质有3组共振峰，见图1。

图1 不同序列和 TE 时间苏木素混合液（含醋酸）原液（2%）
1HMRS 波谱图像

注：a.PRESS TE=35 ms；b.PRESS TE=144 ms；c.STEAM TE=35 ms。

不同浓度的苏木素混合液（含醋酸）用PRESS序列（TE=35 ms）采集信号，得到结果，见图2。可以看到，原液和1:10稀释液信号差别不大，都可以看到固定峰位的共振信号，但是随诊浓度继续下降，基线噪音增大，峰高减低，但峰位维持不变，说明特定的物质具有特定的波谱峰位，而峰高和峰下面积则随物质浓度下降而下降。

图2 不同浓度苏木素混合液（含醋酸）溶液 1HMRS图（PRESS
35TE）

注：a.67 mmol/L（2%原液）；b.6.7 mmol/L（1:10 稀释）；c.0.67 mmol/L（1:100 稀释）。

通过对纯醋酸的扫描结果，见图3。可以看出，不论何种序列、TE时间长短，尽管峰高有差别，但总是在固定的峰位（约1.9 ppm）出现强的共振峰，即醋酸甲基3个氢原子的共振峰。

图3 纯醋酸（CH 3COO-）溶液 1HMRS图

注：a.PRESS TE=35 ms；b.PRESS TE=144 ms；c.STEAM TE=35 ms。

纯高碘酸

溶液的 1HMRS结果，见图4。从图4可以看到，纯高碘酸没有明确的共振峰，看到的都是一些无规则的基线峰，与理论符合。

图4 纯高碘酸 -溶液 1HMRS图

注：a.PRESS TE=35 ms；b.PRESS TE=144 ms；c.STEAM TE=35 ms。

纯苏木素溶液的 1HMRS结果，见图5。从图5可以看出，纯苏木素（2%，67 mmol/L）（无醋酸）不论哪个序列和TE长短，均在特定位置出现共振峰（大约在1.0 ppm和3.5 ppm）。与混合液相比，少了醋酸峰。

图5 纯苏木素（无醋酸）溶液（2%，67 mmol/L） 1HMRS图

注：a.PRESS TE=35 ms；b.PRESS TE=144 ms；c.STEAM TE=35 ms。

重新将醋酸和高碘酸与纯苏木素溶液混合（2%）后再检测波谱，结果发现，得到了和一开始苏木素混合液一样的波谱图像。下图是混合3种物质的苏木素混合液（上列）和纯苏木素溶液（下列）对比图，见图6。可以看到，就像是3种物质的混合，图像也相应地混合。这再次说明，波谱成像具有相当大的优势，即各种物质互相影响很少，物质混合后波谱图像也相应地成为各种独立物质的波谱叠加。换句话说，溶液中，各种物质的波谱信号保持自己的特征，这就是苏木素可能成为外源性波谱标志物的先决条件。。

图6 苏木素混合液（混合醋酸和高碘酸）和纯苏木素溶液
1HMRS对比图

注：a.PRESS TE=35 ms；b.PRESS TE=144 ms；c.STEAM TE=35 ms

3 讨论

MRS主要通过化学位移现象进行成像。不同化学环境中的相同原子核在外磁场作用下表现出稍有不同的共振频率的现象，称为化学位移。由于不同化合物中原子核的化学位移不同，可根据MR波谱中其共振峰的位置不同而加以鉴别。化学位移的大小以磁共振频率的百万分之一表示（ppm），MR波谱中以横坐标来表示，纵坐标代表代谢产物的信号强度。共振频率即共振峰的位置，峰高及波峰积分面积与共振原子核的数目成正比，代表化合物的浓度，可进一步进行定量分析；共振峰的形状反映了化合物的分子结构。

对于特定代谢物而言，不论是组织提取液，还是离体完整组织，谱线形状均与活体组织波谱相似，而峰位相同，不同的是活体波谱峰较宽、较钝，分辨率稍差，能分辨的化合物较少 [1]；不同种属之间，如人和狗的脑组织波谱图谱中，只有谱线形态有很小的差别 [2]。这表明，每一种化合物都有自己特有的特征峰的频率位置，并且这种特征峰主要取决于分子内部结构，这就方便了在体外配制标准浓度的已知物质，进行MRS检测，从而简化了研究设计 [3]，使得体外研究部分可以替代体内研究 [4]。

目前用于生物体检测的原子核有 1H、 31P、 13C、 19F、 23Na、 39K等，其中人体内 1H、 31P两种原子核的丰度最高，并存在于一些具有重要临床意义的化合物中，故最常用于MR波谱分析。尽管 31P波谱早于 1H谱（ 1HMRS）进入临床，但 1H谱磁敏感性较 31P波谱高，信号更强，有更高的空间分辨率，故目前临床应用最广泛。

1HMRS在中枢神经系统应用最多，对多种疾病如肿瘤、痴呆、多发性硬化、感染、外伤、发育、中风、围产期局部缺血、和先天性缺陷等的诊断和鉴别诊断中发挥重要作用 [5]。 1HMRS可用来观察细胞増殖、神经元损伤、能量代谢和脑组织或肿瘤组织的坏死改变 [6]，并指导活检 [7]，可作为肿瘤预后的指标 [8]，预测肿瘤的生物学行为 [9-10]，评价肿瘤的侵袭性 [11]。根据瘤周组织MRS代谢的不同，来鉴别大脑胶质瘤病和低分级胶质瘤 [12]。根据代谢物的不同来区别不同类型肿瘤 [13]，根据瘤周胆碱/肌酸比值的高低可以区分浸润性胶质瘤和单发转移瘤 [14]。MRS还可以区别脑转移瘤、放射性坏死和脑脓肿 [15-16]，尤其在脑脓肿的鉴别诊断中， 1HMRS非常特异 [17]。还可以预测肿瘤对化疗的反应 [18-19]。除在中枢系统方面有比较成熟的应用外 [20]， 1HMRS还在其他多种器官和部位的肿瘤诊断和鉴别诊断中提供有意义信息，如乳腺 [21-22]、前列腺 [23-26]、胆管 [27]、妇科肿瘤 [28]、直肠肿瘤 [29]、甲状腺肿瘤 [30]，甚至可以鉴别慢性局灶性胰腺炎和胰腺癌 [31]，并能对转移淋巴结和正常淋巴结进行鉴别 [32-34]。

甚至已有研究者用 1HMRS检测胆碱含量来评价组织工程中存活细胞的数目 [35]。Lindskog等 [36]用游离脂肪脂/胆碱比率来评价移植瘤在血管生成抑制化疗药作用下存活情况。Larson-Meyer等 [37]用MRS活体人评价骨骼肌内脂质含量，并探讨与胰岛素抵抗的关系。Murphy等 [38]用MRS来评价脑肿瘤对化疗药的反应，主要检测胆碱，内生水等内源性物质。

尽管上述研究中，主要通过检测胆碱， 1HMRS在其他组织和器官的病诊断中发挥了作用，然而迄今为止，在肝脏肿瘤的诊断和鉴别诊断中， 1HMRS所起的作用有限。一些研究证明，肝脏恶性肿瘤和正常肝脏的胆碱化合物含量没有显示出有统计学差异 [39]。这说明在内源性胆碱化合物等标志代谢物产生不足或不明确的情况下，用MRS来对肝脏肿瘤进行诊断和鉴别诊断是行不通的。为此，国内外学者开始了将外源性物质胆碱引入体内，再用 1HMRS检测的研究。

早在1995年，Stoll等 [40]在动物实验的基础上，对正常志愿者尝试用口服外源性胆碱来观察正常脑组织胆碱峰共振变化，发现口服后，胆碱共振信号增强，并可被活体MRS检出；其后Babb等 [41]研究支持了这一结论。PET成像表明，肿瘤组织吸收胆碱明显增多 [42]，在此基础上，Chernov等 [43]推测，口服胆碱后，肿瘤组织应比正常组织具有更为明显的胆碱峰改变，然而结果证明，口服胆碱没有对胶质瘤和瘤周白质胆碱峰代谢特征产生明显影响。因此，依靠体内正常存在的胆碱等物质通过外源性给药的方式突出肿瘤组织代谢异常，从而利用 1HMRS完成肿瘤诊断和鉴别诊断是不易实现的。寻找能突出肿瘤组织和正常组织差别的 1HMRS标志物是解决诸如肝脏肿瘤此类无明显内源性标记物(如胆碱化合物)病变诊断和鉴别诊断的方向。经典的肿瘤理论表明，肿瘤细胞的核酸含量明显高于正常组织，然而核酸分子量大，共振基团众多，共振峰位复杂，谱线不易判读，没有特征性峰位，因而 1HMRS无法直接通过检测核酸含量来完成诊断和鉴别诊断。这种情况下，寻找能和核酸结合的，并且具有特征性峰位的、 1HMRS图谱上易识别的小分子物质成了解决问题的关键。苏木素（Hematoxylin）是一种常用的亲核酸染料，以此为基础的HE染色是广泛应用于组织、细胞染色的技术，用于研究组织细胞的生理、病理和化学结构。其基本原理是去氧核糖核酸（DNA）两条链上的磷酸基向外，带负电荷，呈酸性，很容易与带正电荷的苏木精碱性染料以离子键结合而被染色。

苏木素分子量302.2，分子结构中有14个 1H参与共振，有特定的共振图谱。在前期预实验的基础上，课题组用临床1.5T MR机完成纯苏木素的 1HMRS检测，发现在约1.0、1.9和3.5 ppm处各有3组峰，随采集序列（STEAM或PRESS）不同和TE时间不同，峰向和峰值有不同，但峰位完全相同。而且最低浓度在0.67 mmol/L就可以很好显示，与作为内标的肌酸的浓度相近（血液中肌酸浓度0.23～0.56 mmol/L）。预实验还发现，如果用75%乙醇作为背景，可检浓度要远远低于生理盐水，并且1.9 ppm处峰高变低、变平（机理有待探讨），1.0 ppm和3.5 ppm处峰形基本不受影响。

4 结论

MRS是目前唯一能在活体状态下检测体内物质代谢的成像技术，MRS有能力和潜力为肿瘤早期诊断和鉴别诊断发挥更大的作用。国内外以往研究针对机体自身的内源性物质进行成像，本研究希望开辟外源性物质作为MRS成像目标的初步研究，这样就会极大拓展MRS的应用。本研究针对病理常用的苏木素进行MRS研究，希望能在活体影像病理学方面进行一些探索，为临床利用外源性波谱标记物检测肿瘤病变提供新方法。

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Hematoxylin as an Exogenous MR Spectroscopic Biomarker in Tumor Molecular Imaging: A Pilot Study

HUO Tian-long, YANG Shuo, CHEN Lei, KANG Yu, CHEN Chen
Department of Radiology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

Abstract：ObjectiveTo discuss the basic problems of hematoxylin as an exogenous MR spectroscopic biomarker in tumor molecular imaging. MethodsDifferent concentrations of hematoxylin solutions were performed high field MR spectroscopy with the methods of Point Resolved Spectroscopy (PRESS) and Stimulated Echo Acquisition Mode (STEAM) respectively. Then the MR spectroscopy signal features of different concentrations of hematoxylin which was performed with different scanning methods were analyzed. ResultsThe results showed that the specific MR spectroscopy signal profile of hematoxylin could be detected with both methods of PRESS and STEAM. The peak position was stable, while the peak height and peak area were related with the concentration of hematoxylin solution, the higher the concentration was, the more salient the specific MR spectroscopy signal profile was. ConclusionIt was found that the hematoxylin has specific MR spectroscopic signal, which might make it a potential exogenous MR spectroscopic biomarker in tumor molecular imaging.

Key words：molecular imaging; MR spectroscopic imaging; exogenous MR spectroscopic biomarker; hematoxylin; point resolved spectroscopy; stimulated echo acquisition mode

基金项目：北京大学人民医院研究与发展基金（RDB2011-32）；国家自然科学基金面上项目（81372363）。

通讯作者：霍天龙，副主任医师，主要研究方向为分子影像学。

苏木素作为外源性波谱标志物进行肿瘤MRS分子成像的初步研究

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

4 结论