生物可降解输尿管支架管研究进展杨刚刚，陈方，谢华 上海交通大学附属儿童医院 泌尿外科，上海 200062 [摘 要]输尿管支架管被用于泌尿外科临床已有30余年的历史。由于制成材料本身的不可降解和生物相容性，其在临床的应用存在一些缺点和问题。这也使得人们在可降解输尿管支架管领域进行了较多地探索。目前，可降解输尿管支架管的应用仍存在一些不安全因素，如降解的无序性、耗时长、产物大等。本文主要论述可降解输尿管在降解材料和制备工艺方面的研究进展。 [关键词]输尿管；支架管；生物可降解材料；生物可溶性；输尿管支架管 引言输尿管支架管（Ureteral Stents，US）是通过手术放置在患者输尿管内部的特殊设计的中空管状支架管，是泌尿外科常用的临时植入物之一。1978年，Finney等 [1]与Hepperlen等 [2]报道了“J”形输尿管支架管的临床应用，输尿管支架管已成为泌尿外科临床工作中不可或缺的工具之一。其主要作用是支撑输尿管，并保障能将尿液顺利引流入膀胱，起到解除梗阻、控制感染、促进手术伤口的愈合以及预防输尿管狭窄的作用 [3-4]，被用于几乎所有的上尿路手术和绝大部分下尿路手术操作。 然而，目前应用于临床的输尿管支架管多是由硅树脂及聚氨酯制成的，其材料本身的性质致使临床应用中出现一系列并发症：常会引发尿路刺激、感染、尿液反流、生物膜形成和结石沉积等 [5]。在治疗结束后，需要膀胱镜下拔出支架管，儿童则需要在全麻下进行膀胱镜操作。如果在植入体内未及时拔除，可能造成输尿管梗阻、肾积水、肾功能衰竭等医源性损伤，严重者甚至可能危及到患者的生命 [6-11]。 因此，近年来已有许多关于生物可降解输尿管支架管的报道。生物可降解输尿管支架管是一类由生物相容性良好的材料制备成的输尿管支架管。理想的可降解输尿管支架管应该具备的特点 [12]：① 可较好的保留原位置；② 制成材料的软硬度适中；③ 韧度易于加工；④ 有适中的延展性；⑤ 微生物耐受性；⑥ 生物相容性良好；⑦ 支架管植入过程置管；⑧支 架管的材料不透X线；⑨ 患者舒适度高；⑩ 可以抗细菌的粘附。然而目前仍未有一种输尿管支架管满足这些条件。现将可降解输尿管支架管的制作材料、制作方法及展望综述如下： 1 可降解输尿管支架管制作材料随着材料学的发展，大量生物可降解材料被用于临床可降解器械的研究 [12]。可降解材料由于其在体内可以自行降解，最后分解成为二氧化碳和水，是理想和环保的支架管材料。根据可降解材料的来源，分为天然高分子基生物可降解材料和人工合成聚合物基生物可降解材料。 自然界中存众多的高分子材料，如日常生活中的淀粉、纤维素、海藻酸、甲壳素（壳聚糖）、透明质酸等多糖类及明胶、蛋白胶原等蛋白类。他们构成自然界生物的机体结构或者为集体提供能量营养。这些材料可经过物理化学处理后，用于生物医药的加工制作，有些已用于植入性医疗器械的研究。 海藻酸盐，是一种天然的多糖，主要存在于海洋藻类植物中，分为红藻纲、绿藻纲、蓝藻纲及褐藻纲，医用最广泛的是褐藻纲，有时将海藻酸又叫褐藻酸。海藻酸盐是制作可降解输尿管支架管最常用的天然高分子材料之一。 Lingeman等 [13-14]利用海藻酸盐制做可溶解的输尿管支架管，并已经进行了一期和二期的临床实验，二期临床实验中纳入了来自多中心的共计88例患者。但结果不能令人满意：17例患者输尿管支架管移位；3例患者手术3月后仍有支架管残片梗阻输尿管，其中2例患者需要以微创下超声碎石干预，1位患者接受输尿管镜下超声碎石。支架管溶解完全的中位时间为8～15天。部分支架管断裂阻塞输尿管，引起梗阻症状，严重者影响肾功能。 Hendlin等 [15]尝试在脂肪族聚酯高分子材料中加入壳聚糖和淀粉来控制可降解支架管的降解过程，但动物实验显示该支架管生物相容性差，输尿管粘膜出现严重的组织学改变，并且该支架管降解后碎片梗阻输尿管，引起肾脏功能受损。良好的生物相容性是支架管研究的首要条件，严重的组织学损伤是不被允许的。由于动物实验结果的不理想，该研究小组未进行临床试验。 最早在20世纪60年代，高分子聚酯材料已被用于可吸收缝线的制作。再到后来被广泛用于药物传递缓释系统。在可生物降解输尿管支架的探索方面，可降解材料的应用仍处于基础研究阶段，应用于输尿管支架的医用可降解高分子材料主要是聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）、聚羟基乙酸（Polyglycolic Acid， PGA）和聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（Polyglycolic-Lactic Acid， PGLA）。其他材料还包括PCL、PEEP、PEG、PPA、PPE、PVA。 随着现代医学的发展，聚乳酸作为新型聚合物受到了广泛关注。1962年，美国Cyanamid公司首次以PLA制备成了性能优异的可吸收缝线，具有良好的降解性能及生物安全性能（生物相容性）。目前，PLA作为医用材料得到了美国食品及药物管理局（FDA）批准，被广泛应用于缓释包被材料、人体植入物材料、涂层材料等。 Lumiaho等 [16]用具有自膨特性的PLA（Self-Reinforced PLA，SR-PLA）为材料，制作了一款创螺旋自膨胀的输尿管支架管。虽然有效降低了尿路感染和膀胱输尿管反流的发生率，但是却存在支架管降解产物大、降解时间长、支架管易移位、尿路过狭窄等风险。 PGA与PLA一样，也属于聚（α-羟基酸），由于其良好的生物相容性及力学性能、降解性能，同PLA一样被广泛用于生物医药领域。加上PGA比PLA有更强的亲水性，所以其降解时间明显较PLA短，可以满足临床上不同降解时间的实践需要。Assimos等 [17]就以PGA制备成了一种新型输尿管支架管，并将其应用于输尿管吻合术。他们发现PGA支架管应用于吻合术中具有优越的支撑引流特性：7天降解完全，无结石残留，生物相容良好。PGA因其较短的降解时间，为临床应用提供了较多的选择性。 聚乙交酯丙交酯（PLGA）是由丙交酯和乙交酯通过酯聚反应缩水而成，因此综合了两种物质各自的优缺点。例如PGA在体内降解速度快，摩擦因数较大。通过PLGA分子中LA与GA的构成比例、特定结构（二嵌段、三嵌段、多嵌段、星状、臂状结构等），可以制备出具有不同亲水疏水性、结晶性、分子量特性的材料，可以进一步满足日益多样化的临床要求。 2006年，侯宇川等 [18]制备出聚丙交酯乙交酯支架管，并进行了动物实验，结果显示支架管在12周内完全降解，输尿管腔内无材料碎片残留。和对照组相比其输尿管保持通畅，没有肾脏积水发生。但是该实验样本量偏少，样品降解速度过慢，尚不能达到临床医用材料的基本要求。 Chow等利用L-乳酸、乙交酯及硫酸钡合成的输尿管支架的动物实验结果令人鼓舞。他们将整个支架管壁分成3层，分别采用不同材料，以期达到理想的降解效果 [19-21]。该研究小组的第一代产品的动物实验结果表明，前2周支架结构保持完整，可起到良好的引流作用，第3周后开始降解，第7周降解60%，第10周完全降解。通过影像学检查发现，支架中下段最先开始降解，肾盂内卷曲部分最后降解，无残留碎片，术后没有发现输尿管梗阻，支架组织相容性好。经过优化的第3代产品降解时间可缩短到4周，显示了较好的临床应用潜能。但由于该支架管的制备需要利用3种高分子材料制作3层输尿管结构，制作工艺繁复，样品同一性较差。 2013年，Zhang等 [22]采用PGLA（GA:LA = 90:10）制备成编制基的可降解输尿管支架管，该支架管利用了PGA和PGLA的熔点差异，具有“片状”与“丝状”两种结构。在降解过程中，片状结构先于丝状结构脱落，剩余的丝状结构可支撑引流，直至完全降解。但是该丝状结构具有较高的结晶度，难以降解且存在梗阻尿路的风险。 Lock等 [23]以镁与镁合金作可降解材料，成功地制备出可降解输尿管支架管，并在研究中验证了镁金属应用于支架管的可能性。金属镁可降解输尿管支架管在力学性能、抗菌性能方面均具有良好表现。 2 可降解输尿管支架管的制备方法输尿管支架管的管壁结构和理化性能决定于它的制备方法。目前常用的方法有4种：输挤出成型法、缠绕成型法、纺织成型法和浸涂成型法。 2.1 螺杆挤出法 目前，临床上常用的输尿管支架管均以不可降解材料制成，如过聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯、硅酮等。螺杆挤出法，对支架管制备材料的理化性能有特殊要求， 按照挤出成型螺杆的数量分为：单螺杆挤出成型、锥形双螺杆挤出成型、同向和异向旋转平行双螺杆挤出成型、三螺杆挤出成型。目前主要适用于不可降解输尿管支架管的制备，由挤出成型法制备支架管的管壁厚度均匀。可降解输尿管支架管由于有降解过程可控、降解产物小的要求，挤出成型制备的支架管为一相膜结构，难以满足可降解输尿管支架管的降解要求。目前临床上常用的输尿管支架管，如 Percuflex ®(Boston Scientific Corporation, Natick, MA), Silitek ®(Surgitek, Medical Engineering Corporation, Racine, WI), C-Flex ®(Consolidated Polymer Technologies, Clearwater, FL), Tecofex ®(Thermedics, Wilmington, MA)，多是经此方法制备而成。 2.2 缠绕成型法 缠绕成型法，是指通过溶解挥发溶剂或静电纺，将制备管材的材料制备成片状，通过裁剪形成条状材料膜片，再将后者缠绕在模具上，通过热定型最终形成管状。此方法制作工艺简单、步骤少，支架管的同一性较好，但机械力学性能差，易变形。管壁结构成分单一，制备成的支架管降解产物难以控制，存在梗阻尿路的风险。Olweny等 [24]以PLGA（LA:GA = 80:20）经过缠绕制备成的输尿管支架管，动物实验中，降解6周有降解产物嵌顿于组织间隙未排出输尿管。Li等 [25]以PLA经缠绕制备成可降解输尿管支架管，在动物模型中，该可降解输尿管支架管具有良好的支撑引流性能。 2.3 纺织成型法 纺织成型法：首先将制备支架管的丝基材料在模具上编织成型，再根据需要调整模具直径的大小，进而得到不同规格的支架管。纺织成型法分为机织、针织和编织。机织成型的支架管，弹性性能较差，且难以在较小直径的模具上成型。由编织成型法得到的支架管管壁均匀，力学性能良好、表面性能较好，且可通过二维或多维的材料构成比形成复合材料的输尿管支架管。但由此制备的支架管机械力学性能仍较差，需要进一步处理才能应用于临床。总之，经过纺织成型法制备的输尿管支架管管壁构成材料单一，难以满足临床需求。 2.4 浸涂成型法 浸涂成型法是将制备支架管材料的溶液，通过浸提、涂覆在模具上成型管材的方法。该方法制备的支架管管壁薄厚不均，机械力学性能较差，但制备过程中可选择不同的浸提、涂覆顺序，进而实现支架管管壁构成材料的特有多位分布，为可降解输尿管支架管的实现降解过程可控、降解产物体积小提供了结构基础。 3 总结临床上常用的输尿管支架管存在尿路刺激、感染、尿液反流、生物膜形成和结石沉积等缺点，并且在治疗结束后，需要麻醉下再次拔除。目前临床上已有较多的可降解输尿管的报道，主要集中在可降解材料的遴选和制备工艺的探索。可降解输尿管支架管的材料主要集中高分子聚酯材料类，由于高分子聚酯特有的降解特点，过程中可控性难以实现。可降解输尿管支架管的制备方面，主要有缠绕成型法、纺织成型法和浸涂成型法。三种方法尚难以实现对于可降解输尿管支架管的要求。随着材料科学和加工制造业的发展（如3D打印技术），有望解决目前存在的问题。 [参考文献] [1] Finney RP.Experience with new double J ureteral catheter stent[J].J Urol,1978,6: 678-681. 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Due to the non-degradability and biocompatibility of the making materials, there exist some defects and problems in its clinical application, which also drives people to devote more efforts in exploring biodegradable ureteral stent. Currently, there are some insecurity factors in the application of biodegradable stents, such as randomness of degradation, long degrading time and too big degrading productions, etc. This article mainly focused on the research progress of biodegradable stent from the aspects of degradable biomaterials and making processes. Key words：ureter; stent; biodegradable material; bio-solubility; ureteral stent [中图分类号]R197.39 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2017.02.004 [文章编号]1674-1633(2017)02-0016-04 收稿日期：2017-01-11 基金项目：上海交通大学医工交叉项目（YG2013MS77, YG2014 ZD03）；上海卫生系统重要疾病联合攻关项目（2013ZYJB0018）。 通讯作者：谢华，副教授，主任医师。 通讯作者邮箱：drxiehua@163.com |