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西安交通大学第一附属医院陕西省再生医学与外科工程研究中心,陕西西安 710061

[摘要]对细胞施加满足一定参数的外加脉冲电场会使细胞膜发生不可逆穿孔从而使细胞死亡.这一技术,通常被称为不可逆电穿孔,已成为恶性肿瘤非热消融治疗的有力工具.确定外加脉冲电场的各项参数,以达到杀死全部肿瘤细胞并最大限度减少对健康组织伤害的目的,是不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤成功的关键.本文根据近年来不可逆电穿孔治疗肿瘤的相关研究,总结了不可逆电穿孔致细胞死亡的机理和不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤治疗方案的设计思路,并通仿真模拟实例概括了利用有限元分析软件Comsol Multiphysics确定不可逆电穿孔治疗肿瘤治疗方案的方法,为应用不可逆电穿孔进行肿瘤消融治疗的治疗方案提供了方法学的依据.

[关键词]不可逆电穿孔;脉冲电场;肿瘤治疗;数值模拟;有限元分析

引言

基于脉冲电场(Pulsed Electric Fields,PEF)生物效应理论的不可逆电穿孔(Irreversible Electroporation,IRE)是近年来新兴的一种非热能肿瘤消融技术[1].该技术通过在肿瘤细胞周围施加微秒级别脉宽的高压脉冲电场,可以破坏肿瘤细胞膜表面的稳定性,使其表面出现多个亲水性微孔,进而破坏细胞稳态,最终导致细胞死亡[2].不可逆电穿孔理论的出现为恶性肿瘤的治疗提出了一种新的思路,特别是其针对性地作用于细胞膜磷脂双分子层结构的特点,不借助热能杀伤细胞,可以有效保护血管、胆管及神经等结构[3].这种优势对于邻近血管、胆管和胰管等结构复杂的肝胆胰肿瘤具有重要应用价值.此外,经IRE消融治疗后的病灶组织与正常组织间界限清晰,损伤范围可以有效控制,治疗后可以较快恢复.

不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤的技术关键在于针对肿瘤的类型、部位、尺寸、准确的设计治疗方案,即设计外加脉冲电场的各项参数,包括电场强度、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲数目、电极数目、电极在组织中的排布等,从而达到完全杀死肿瘤细胞的目的[4-7].目前,不可逆电穿孔技术治疗方案的确定多采用有限元分析数值模拟方法[8-9].通过建立数值模型,利用有限元分析软件(NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等)仿真模拟不同治疗方案下肿瘤组织内部的各项电学参数,包括电场强度、电流、温度、电导率等的变化结果.通过将数值模拟结果与实验结论(细胞不可逆电穿孔的外加脉冲电场临界阈值)比较,可对治疗方案进行优化,最终达到确定有效治疗方案的目的.

目前已有一系列利用数值方法仿真模拟不可逆电穿孔对生物组织效应结果的研究报道.所采用的动物模型包括大鼠、兔、猪、狗;组织包括肿瘤组织和健康组织;器官包括肝、脑、肺、肾、前列腺、胰腺、心脏等[10-13].所采用数值模型涵盖一维模型到三维模型[8-9];生物组织内电学特性的仿真模拟结果包括电场分布[11,14-15],电导率变化[8,16],温度分布[11,17],电流变化[18],热损伤等[9,11,19].本文根据不可逆电穿孔数值模拟的相关研究,概括了利用有限元分析确定不可逆电穿孔治疗肿瘤治疗方案的一般通用方法,并对不可逆电穿孔数值模拟中的各类数值模型以作总结,为应用不可逆电穿孔进行肿瘤消融治疗的治疗方案案提供了方法学的依据.

1 不可逆电穿孔致细胞死亡的机理

尽管已有大量研究专注于外加脉冲电场的脉冲强度、脉冲数量、脉冲宽度等参数与细胞不可逆电穿孔之间关系的建立,研究者们依旧没有得到不可逆电穿孔至细胞死亡的具有普遍意义机理的定论.目前,仅有两种特殊情况下的不可逆电穿孔的机理得到证实,包括:① 二维平面脂质双分子层的不可逆电穿孔机理;② 超短超高强度脉冲下不可逆电穿孔机理[20].

1.1 二维平面脂质双分子层的不可逆电穿孔机理

早起实验研究中,将细胞膜孔的能量达到最大值时的孔半径定义为临界半径.当细胞膜不可逆穿孔的孔半径超过临界半径即达到超临界半径时,细胞膜孔自发扩张,最终导致细胞膜的机械破裂引起细胞死亡.

1.2 超短超高强度脉冲电场下不可逆电穿孔机理

当细胞在超短(lt;100 ns)和超高强度(102kV/cm)脉冲下发生不可逆电穿孔时,细胞死亡是由于在此种条件下的脉冲信号不可逆的破坏了细胞内的细胞器[21-22],导致线粒体诱导的凋亡,钙离子从内质网中的释放以及DNA的损伤[23]而引起的细胞死亡.

1.3 其他状态下不可逆电穿孔的机理假说

除以上两种特殊状态,其他状态下的不可逆电穿孔机理还未有定论.目前有以下4种机理假说[24]:

(1)由于超临界半径细胞膜孔形成,导致细胞膜破裂,进而导致细胞死亡.

(2)由于细胞胶体渗透肿胀导致细胞膜破裂进而导致细胞死亡.这一机制过程会因细胞膜上大量小孔的形成而进一步加速.

(3)细胞膜上形成长期开放小孔,使胞内离子外流,造成离子浓度的不可逆改变,导致细胞死亡.

(4)细胞内容物经由细胞膜上形成的大孔流出细胞从而造成细胞死亡.

2 不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤治疗方案的设计思路

利用不可逆电穿孔技术治疗恶性肿瘤的技术关键是治疗方案的设计.设计不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤治疗方案的总体思路很明确,即根据恶性肿瘤的类型、部位、尺寸、电导率等特性,确定能够杀死全部肿瘤细胞,同时尽可能减少对健康细胞损伤的外加脉冲电场.

由于生物组织在外加脉冲电场中的不可逆电穿孔效应是多因素依赖的,且生物组织的几何结构复杂,目前相关研究多采用数值方法进行仿真模拟以确定治疗方案,其基本思路,见图1.

图1 数值方法仿真模拟确定不可逆电穿孔治疗方案的基本思路

其中,Ei为场强;Vi为电压;σi为电导率;τi为脉冲宽度;fi为脉冲频率;ni为脉冲个数;频率Emin为仿真模拟结果中肿瘤内部电场分布的最小场强;Eirre为体外实验得到的不可逆击穿肿瘤细胞的最小场强.

生物组织的电学特性(电场、电流、电导率等)在外加脉冲电场下会发生改变[25],利用仿真模拟方法优化外加脉冲电场前需选择组织的某一电学特性物理场分布作为判断标准.以电场分布做为判断标准为例,Emin是仿真模拟结果中肿瘤内部电场分布的最小场强,Eirre是体外实验得到的不可逆击穿肿瘤细胞的最小场强.当Emingt;Eirre时,方案i可达到将全部肿瘤组织不可逆击穿的目的,方案i可行;当Emin≤Eirre时,方案i不能将全部肿瘤组织不可逆击穿,因此需要优化方案i,如提高外加场强,提高脉冲频率,优化电极排布等,直到满足Emingt;Eirre.

3 不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤的数值模拟

为了更准确地对不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤的过程进行数值模拟,首先需要对细胞在外加电场中的模型和电学特性作以了解.

3.1 细胞的电学基础

细胞膜由磷脂双分子层嵌合膜蛋白组成,厚度约为7 nm.细胞膜具有选择透过性,绝大多数离子不能自由通过,因此具有高电阻,可视为开路电路.与之相对应,胞外溶液与胞内基质含有大量离子(胞外为Na+与Cl-,胞内为K+),可视为闭合电路.根据细胞的这一性质, Fricke于1925年提出了细胞在外加电场中的电学模型(图2[26]).在这一模型中,假设细胞为球形悬浮在溶液里并处在外加电场中,细胞基质与胞外溶液被视为纯导电的(电导率不为零,介电常数为零),而细胞膜视为有电损耗的介电导体(电导率和介电常数均不为零).因此,细胞膜可近似看作由一系列无限小的电容器组成,胞外培养基与胞内基质可近似看作由一系列无限小的电阻组成.

图2 细胞的电学模型

图2中,Re是胞外溶液电阻;cm为细胞膜电容;Ri为胞内基质电阻,细胞膜电容与胞内基质电阻串联后与胞外溶液电阻并联.

在外加电场中,细胞膜可视为由一系列电容器组成,细胞膜电容的阻抗可由公式(1)表示:

式(1)中,cm是细胞膜电容,f是外加电场频率,π是圆周率.不同频率外加电场对细胞电阻的影响,见图3[26].由此可知,在外加电场为低频时(图3a),由于细胞膜的阻抗变大,细胞相当于开路电路,电流只经过胞外溶液,此时的电阻为胞外溶液电阻Re;在外加电场为高频时(图3b),细胞膜的阻抗变小,因此电流可经过细胞组织,此时胞外溶液与胞内基质可视为并联,并联电阻为ReRi/(Re+Ri).

图3 不同频率外加电场对细胞电阻的影响

注:a.低频率电流;b.高频率电流.

细胞溶液的电阻随外加电场频率的变化曲线,见图4[26],其中,Re/Ri表示在细胞膜电容阻抗极小时,胞外溶液与胞内基质并联电阻的简化形式.

细胞在外加电场作用下会产生诱导跨膜电位,细胞跨膜电位的计算是在1957年Schwan教授所建立的经典球形单细胞三层介电模型基础上得出,经典球形单细胞模型,见图5[26].

图4 细胞溶液的电阻随外加电场频率的变化曲线

图5 经典球形单细胞模型

其中,Eext为外加电场;箭头方向为电场方向;θ为极轴方向和外加电场方向的夹角.

该模型以细胞膜为界将计算的场域分为细胞外介质、细胞膜、细胞质3部分,且把每一部分都看成各向同性的线性均匀介质.利用细胞的三层介电模型可以较准确地计算在不同电场作用下细胞的跨膜电压的大小及细胞各部分的电场分布.Schwan在所建立的细胞模型的基础上球心电位假设为零,细胞膜完全绝缘,即电导率为零.稳恒电场Eext作用下细胞的诱导跨膜电位可由Schwan's 方程式表示:

式(2)中,r是细胞的半径;Eext是外加电场强度;θ为极轴方向和外加电场方向的夹角;ω是外加交流电场的角频率;τ是细胞膜电介质的弛豫时间常数.当外加交流电场频率足够低时

,或外加电场为直流电场时,式(2)简化为:

当θ=0°和θ=180°,即在细胞的两个极点时,外加电场诱导的跨膜电压进一步简化为:

随着外加电场强度的增大,细胞膜上诱导跨膜电位ΔVm也随之增加.当增加到一定程度,即ΔVm=ΔVcr时,细胞膜将出现电穿孔现象.此时的诱导膜电位ΔVcr为临界(阈)膜电位,此时外加的电场Ecr为临界(阈)外加电场.于是,式(2)则写为:

在Schwan的电场中细胞跨膜电压模型中,细胞基质与胞外溶液被视为纯导电的(电导率不为零,介电常数为零),而细胞膜视为有电损耗的介电导体(电导率和介电常数均不为零),其电学模型可由图6a[26]表示,因此在外加电场中的细胞膜跨膜电位还可表示为:

τ为细胞膜电容器的充电时间,即在外加电场诱导中,细胞跨膜电位从零增至稳态的延迟时间:

式(7)中,cm为细胞膜电容;ρi和ρe分别为细胞基质和胞外溶液的电阻率.由式(6)可知,当脉冲宽度t非常短,小于或与细胞膜充电时间τ同一数量级时,细胞膜充电不充分,细胞跨膜电压不能达到其在该外加电场中的最大值

细胞有不被击穿的可能.如图6b[26]所示,在充电时间τ小于某一值时,细胞跨膜电压Vc没有达到最大电压Vs.由式(7)可知,细胞半径r越大,细胞膜充电时间τ越长,因此使细胞膜充电达到跨膜电压最大值的脉冲宽度越大.

图6 细胞膜跨膜电压的延迟效应

为了分析一个组织或器官对电刺激的反应,我们需要知道组织或者器官的电导率.当电压加在导体两端时,导体内的自由电荷会发生移动,从而产生电流.电导率的定义为电流强度和电场强度的比值,即:

其中,σ的单位是S/m.对电流的传导能力也可以用电阻率代表,电阻率代表一个材料对电流流动的阻力,是电导率的倒数,单位是Ω[27].根据已有研究结论,细胞被外加电场击穿时,细胞膜的电导率会迅速增加,并且外加电场的场强越高,细胞膜电导率的增加越高,见图7[26].在外加高电压脉冲停止后,细胞膜电导率会经历一个在小于1 ms的内迅速降低后再缓慢降低的过程.对于多次脉冲的情况,细胞膜在经过高电压脉冲后具有记忆效应,其电导率会随着脉冲次数增加逐渐增加.

图7 大鼠肝脏细胞膜电导率随脉冲时间的变化曲线

注:a.外加场强为450 V/cm;b.外加场强为1500 V/cm.

3.2 有限元方法

有限元方法利用数学近似方法对真实系统进行模拟,即利用较简单的问题代替复杂问题后再求解,是一种常用的有效分析和解释生物系统内物理场分布的数值方法[28].其方法核心为将不规则的复杂几何形状的求解域分解成许多简单几何形状的子域(有限元子域),对每个子域假设一个近似函数来表示单元内位移的分布规律,再利用变分原理,建立节点力与位移之间的关系,通过求解以节点位移为未知量的一组代数方程,得到节点的位移分量.有限元法可分为前处理、数值计算和后处理3个步骤,前处理是建立有限元模型和整体方程组,其具体过程为确定控制方程,进行网格划分,确定单元内场变量和边界条件处理;数值计算是求解整体方程组,得到各节点的场变量值;后处理则是采集处理分析结果,得到我们所关心的物理场分布[28],见图8.

图8 有限元方法一般过程

目前已有多种有限元分析软件如NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等可对不同外加脉冲电场方案下生物组织内的物理场进行仿真模拟[6,19,29].

3.3 外加脉冲电场在肿瘤组织内部形成物理场的数值模拟

Comsol Multiphysics是以有限元法为基础,通过求解偏微分方程(单场)或偏微分方程组(多场)来实现真实物理现象的精确的数值仿真模拟分析软件.此软件具有大量预定义的物理应用模式,范围涵盖流体流动、热传导、结构力学、电磁分析等多种物理场,可高效准确的建立模型.以数值模拟组织内电场分布为例,应用Comsol Multiphysics软件进行求解,根据模型建立窗口中的模型建立树,由上至下依次进行全局定义(Global Definitions)→几何模型(Geometry)→材料选择(Materials)→静电场数学模型(Electrostatics)→网格化(Mesh)→计算(Study)→后处理(Results)的设定,得到脉冲电场作用下组织内的电势分布,并根据电势分布结果,经后处理得出组织内的电场强度、电流、热量等物理场的分布.

肿瘤组织电穿孔装置的示意图,见图9,其中,9a为利用针式单电极与电极板形成电场,9b为将置于皮肤的电极板置换为另一针式电极形成电极对电场,也可增加针式电极对的数量,构成多电极对电场.

图9 肿瘤组织电穿孔装置示意图

注:a.由针式电极和电极板构成脉冲电场;b.由一对针式电极构成脉冲电场.

在确定所研究的物理场后,对物理场进行仿真模拟的第一步通常为几何模型的建立.几何模型为实际装置的简化,以正方体表示肿瘤,以圆柱体表示针式电极,以3对针式电极(6电极)为例,在Comsol Multiphysics软件模型建立树的Geometry节点下建立不可逆电穿孔治疗肿瘤的几何模型,见图10,其中a为二维几何模型,b为三维几何模型.

几何模型建立后,在模型建立树的Materials节点下进行材料选择,见图11.对于不可逆电穿孔治疗肿瘤的模型,通常至少应包含两种材料:电极材料和肿瘤组织材料.Comsol Multiphysics软件自带有材料库,可从中选择所需材料,所选材料的参数,如相对介电常数、热传导率等也可根据实际情况进行调整.

图10 3对针式电极的几何模型

注:a.二维模型;b.三维模型.

图11 材料选择

注:a.模型建立树的Materials节点下的材料库;b.对模型中的不同域进行材料选择.

图12 控制方程和定解条件

注:a.X-Y平面示意图(单电极);b.X-Z平面示意图(电极对).

对控制方程和定解条件进行分析确定后,见图13,在Electrostatics节点下,对控制方程和定解条件进行设定.

图13 Electrostatics节点下数学模型的建立

数学模型建立完成后,在Mesh节点下模型进行网格化,网格化结果,见图14.

模型网格化后,在Study节点下,点击compute进行运算,得到肿瘤组织内电势分布结果,见图15.

图14 网格化结果

图15 电势分布

计算步骤给出了初步的计算结果:电势分布.在电势分布结果的基础上,可在后处理阶段得到与电势分布相关的其他物理场分布结果.在Results节点下,依次进入Electric potential→Volume1→Settings→Expression→Replace expression→Electrostatic→Electric→Electric field→Electric field norm,得到电场分布结果,见图16.

在Results节点下,还可选择物理场分布图的不同表示形式,如可通过Results→Electric→Potential→Arrow Volume得到以箭头线表示的电场线分布图,见图17.

使用同样方法,可对不同电极个数,不同电极排布形式的电场分布进行仿真模拟,见图18.

图16 电场强度分布

图17 电场线分布

图18 不同电极个数与不同电极排布形式的电场强度分布

注:a与b.2电极的电场强度分布模拟图;c.4电极的电场强度分布模拟图;d.6电极的电场强度分布模拟图.

除场强分布外,利用有限元方法,基于其他物理场数学模型,还可对脉冲电场中肿瘤组织的其他物理场分布,如电流,热量分布,进行数值模拟.文献报道中常用的生物组织电学特性的数学模型,见表1.

利用Comsol Multiphysics进行仿真模拟时,选择相对应的物理场,见图19,图19a所示为进入电流物理场节点,图19b所示为进入热量分布物理场节点.再根据图8过程,即可计算得到相应物理场的分布.

4 结论

不可逆电穿孔这一技术治疗恶性肿瘤因其突出的优势成为近年来的研究热点.其核心优势包括:① 治疗时间短,治疗区域的重要组织得以保留(如血管和神经);② 不受热沉效应的影响(热沉效应会使血管周围的肿瘤组织消融不彻底,容易复发);③ 消融彻底,消融边界清晰,细胞死亡因细胞凋亡而非蛋白质变性坏死;④ 可作用于手术不易达到的部位或热冷消融不能达到的部位.不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤技术的关键在于治疗方案的设计,即针对肿瘤的类型、部位、尺寸,准确的设置外加脉冲电场的各项参数,包括电场强度、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲数目、电极数目、电极在肿瘤中的三维布局等,达到完全杀死肿瘤细胞的目的.一系列研究结果证明,数值模拟是优化不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤的各种影响参数的一个强有力的工具,也是设计治疗方案的基础[30-33].利用有限元分析软件对极复杂生物系统进行准确的数值模拟,进而优化脉冲电场参数,准确设计治疗方案,使在临床上使用不可逆电穿孔技术治疗恶性肿瘤成为可能.

表1 常用生物组织各类电学特性的数学模型

图19 在Comsol Multiphysics进行其他物理场的仿真模拟

注:a.电流物理场;b.热量物理场.

[1] Golberg A,Yarmush ML.Nonthermal irreversible electroporation:fundamentals, applications, and challenges[J].IEEE Trans Biomed Eng,2013,60(3):707-714.

[2] Jiang C,Davalos RV,Bischof JC.A review of basic to clinical studies of irreversible electroporation therapy[J].IEEE Trans Biomed Eng,2014,62(1):4-20.

[3] 包家立.电磁医疗设备的生物物理基础与应用[J].中国医疗设备,2016,31(4):6-13.

[4] Arena CB,Mahajan RL,Nichole Rylander M,et al.An experimental and numerical investigation of phase change electrodes for therapeutic irreversible electroporation[J].J Biomech Eng,2013,135(11):111009

[5] Pucihar G Krmelj J,Reberšek M,et al.Equivalent pulse parameters for electroporation[J].IEEE Trans Biomed Eng,2011,58(11):3279-3288.

[6] Ongaro A,Campana LG,De Mattei M,et al.Evaluation of the electroporation efficiency of a grid electrode for electrochemotherapy: from numerical model to in vitro tests[J].Technol cancer Res Treat,2016,15(2):296-307.

[7] Kranjc M,Bajd F,Sersa I,et al.Ex vivo and in silico feasibility study of monitoring electric field distribution in tissue during electroporation based treatments[J].PloS One,2012,7(9):e45737.

[8] Arena CB,Szot CS,Garcia PA,et al.A three-dimensional in vitro tumor platform for modeling therapeutic irreversible electroporation[J].Biophys J,2012,103(9):2033-2042.

[9] Kurata K,Nomura S,Takamatsu H.Three-dimensional analysis of irreversible electroporation: Estimation of thermal and nonthermal damage[J].Int J Heat Mass Tran,2014,72(5):66-74.

[10] Cvetkovi? DM,?ivanovi? MN Milutinovi? MG,et al.Real-time monitoring of cytotoxic effects of electroporation on breast and colon cancer cell lines[J].Bioelectrochemistry,2016,113:85-94.

[11] Sharabi S,Kos B,Last D,et al.A statistical model describing combined irreversible electroporation and electroporationinduced blood-brain barrier disruption[J].Radiol Oncol,2016,50(1):28-38.

[12] Campana LG,Dughiero F,Forzan M,et al.Electrical Resistance of Tumor Tissue during Electroporation: An Ex-Vivo Study on Human Lipomatous Tumors[M].Berlin:Springer,2015:569-572.

[13] Bisceglia B,Terlizzi FD,Scaglione A,et al.Electroporation of bone cancer: numerical evaluation of the electric field in treated tissues[J].cOMPEL,2013,32(6):1912-1928..

[14] Neal IR,Garcia P,Kavnoudias H,et al.In vivo irreversible electroporation kidney ablation: experimentally correlated numerical models[J].IEEE Trans Biomed Eng,2015,62(2):561-569.

[15] Sahakian AV,Al-Angari HM,Adeyanju OO.Electrode activation sequencing employing conductivity changes in irreversible electroporation tissue ablation[J].IEEE Trans Biomed Eng,2012,59(3):604-607.

[16] Davalos RV,Mir ILM,Rubinsky B.Tissue ablation with irreversible electroporation[J].Ann Biomed Eng,2005,33(2):223.

[17] ?upani? A,Miklav?i? D. Tissue heating during tumor ablation with irreversible electroporation[J]. Elek Ves/electr Rev,2012,78(1):42-47.

[18] Pucihar G,Miklavcic D,Kotnik T.A time-dependent numerical model of transmembrane voltage inducement and electroporation of irregularly shaped cells[J].IEEE Trans Biomed Eng,2009,56(5):1491-1501.

[19] Maor E,Rubinsky B.Endovascular nonthermal irreversible electroporation: a finite element analysis[J].J Biomech Eng,2010,132(3):031008.

[21] Pakhomov AG,Kolb JF,White JA,et al.Long-lasting plasma membrane permeabilization in mammalian cells by nanosecond pulsed electric field (nsPEF)[J].Bioelectromagnetics,2007,28(8):655-663.

[22] Schoenbach KH,Beebe SJ,Buescher ES.Intracellular effect of ultrashort electrical pulses[J].Bioelectromagnetics,2001,22(6):440-448.

[23] Beebe SJ,Blackmore PF,White J,et al.Nanosecond pulsed electric fields modulate cell function through intracellular signal transduction mechanisms[J].Physiol Meas,2004,25(4):1077-1093.

[24] Neu WK, Neu JC.Mechanism of Irreversible Electroporation in Cells: Insight from the Models[M].Berlin:Springer Berlin Heidelberg,2010.

[25] Corovi? S,Zupanic A,Kranjc S,et al.The influence of skeletal muscle anisotropy on electroporation: in vivo study and numerical modeling[J].Med Biol Eng comput,2010,48(7):637-648.

[26] Ivorra A.Tissue Electroporation as a Bioelectric Phenomenon:Basic Concepts[M].Berlin:Springer,2010:23-61.

[27] NAP Elj,DM I.Numerical modeling in electroporation-based biomedical applications[J].Radiol Oncol,2008,42(3):159-168.

[28] ?upani? A,Miklav?i? D.Optimization and Numerical Modeling in Irreversible Electroporation Treatment Planning[M].Berlin:Springer,2010:203-222.

[29] Pavšelj N,Miklav?i? D.Finite Element Modeling of in Vivo Electroporation[J].Ser Bio Engin,2010:183-202.

[30] Miklavcic D,Corovic S,Pucihar G,et al.Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy[J].Ejc Suppl,2006,4(11):45-51.

[31] Corovic S,Zupanic A,Miklavcic D.Numerical modeling and optimization of electric field distribution in subcutaneous tumor treated with electrochemotherapy using needle electrodes[J].IEEE T Plasma Sci,2009,36(4):1665-1672.

[32] Sel D,Lebar AM,Miklavcic D.Feasibility of employing modelbased optimization of pulse amplitude and electrode distance for effective tumor electropermeabilization[J].IEEE T Bio-Med Eng,2007,54(5):773-781.

[33] ?upani? A,?orovi? S,Miklav?i? D.Optimization of electrode position and electric pulse amplitude in electrochemotherapy[J].Radiol Oncol,2008,42(2):93-101.

CHEN Xue, LV Yi, REN Fenggang, WU Rongqian
Shaanxi Provincial Center for Regenerative Medicine and Surgical Engineering, The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an Shaanxi 710061, China

Abstract:The application of appropriate pulsed electric field to cells causes irreversible structure changes in cell membrane and eventually leads cell death. This phenomenon, known as irreversible electroporation (IRE) is emerging as a powerful tool for non-thermal tumor ablation therapy. Determination of the appropriate parameters to induce maximal damage to the tumor while sparing surrounding healthy tissue is vital for the success of irreversible electroporation-based cancer treatment. The purpose of this study herein is to summarize the general numerical simulation strategy of the irreversible electroporation cancer therapy. We first reviewed the numerical simulation studies on the irreversible electroporation cancer therapy in the past decade, then summarized the mechanisms of cell death during IRE and the design proposal of irreversible electroporation cancer therapy and finally illustrated the numerical simulation method of irreversible electroporation cancer therapy by Comsol Multiphysics examples.

Key words:irreversible electroporation; pulsed electric fields; oncotherapy; numerical simulation; finite element analysis

基金项目:教育部创新团队发展计划(No.IRT16R57);国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目(81727802).

通讯作者:吴荣谦,教授,主要研究方向为实验外科、医工交叉.