医疗器械临床试验中存在的问题与对策探讨杨春梅，袁丹江，徐珍 华中科技大学同济医学院附属荆州医院 药物临床试验机构，湖北 荆州434020 [摘 要]本文针对在医疗器械临床试验全过程中存在的问题，从监管部门、申办者、研究者、受试者各方对其进行归纳分析，并不断探索解决这些问题的措施，为加快我国医疗器械临床试验研究与管理水平、提高医疗器械临床试验质量起到很好的促进作用。 [关键词]医疗器械临床试验；知情同意；不良事件；数据溯源 0 引言医疗器械临床试验是指在国家认可的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程[1]。在确认或验证过程中，必须严格按照《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）和《医疗器械临床试验规定》的要求执行。本文根据我院在医疗器械临床试验质量控制中发现的问题、与参加有关医疗器械临床试验相关会议的感受及查阅相关献资料[2-4]，就医疗器械临床试验中存在的问题进行归纳分析，并提出解决问题的对策。 1 问题分析1.1 监管部门 现阶段由于我国医疗器械临床试验相关法规未成体系，其临床试验均由药物临床试验基地承担，其质量管理也参照GCP执行[5]，可医疗器械毕竟在一定程度上有别于药物，致使医疗器械临床试验无法得到规范、合理的监管；同时管理部门制定的相关法规未要求对医疗器械临床试验方案进行科学性、合理性审核及其制定和审核标准也不明确，致不合理、不科学的试验方案出现在实际研究工作中，发生受试者入组困难、数据收集不适宜、分析不准确等问题，影响试验进度及试验结果的科学性与准确性。 1.2 申办者 作为医疗器械研发的主导者，易出现的问题：① 不重视质量控制。因对质量控制对临床试验的重要性认识不足，而不派或派出的监查员不具备相关医学知识和/或未经GCP培训，对临床试验需监查的内容或形式不清楚，不能及时发现试验中存在的问题，甚至重进度轻质量，从而影响临床试验质量；② 知情同意书设计不合理。知情同意书的设计必须遵守“信息充分”、能被受试者“充分理解”的原则[6]，若出现信息不完整、文字过于专业，则使其不能充分发挥保护受试者权益的作用；③ 不提供对照组医疗器械。医疗器械一般是对损害的组织或器官进行修复或置换，因此无法采用双盲法而是采用开放对照试验。申办者为节省费用，只说明对照产品为某一厂家某个品牌哪个型号的，却不提供对照产品，而又选择该临床专业的、使用与对照组同厂家同品牌同型号医疗器械的患者作为该试验项目的对照组，违反了GCP对试验用医疗器械管理原则，损害了受试者权益；④ 临床试验相关资料准备不全。临床试验源文件包括受试者筛选入选表、受试者签认代码、器械发放登记表、研究病历等，但由于申办者对GCP不熟悉，只提供了病例报告表（Case Report Form，CRF），若试验中只填写CRF而不填写源文件，则影响试验的真实性与可靠性。 1.3 研究者 对于研究者来说，易出现的问题：① 医疗器械临床试验管理制度与标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP）不完善，导致管理与培训不到位、操作不规范、无GCP证的研究者参加试验项目；② 知情同意与知情同意书。在第三类植入体内的医疗器械临床试验中，研究者对受试者进行知情告知时往往是在术前谈话时顺便告知，受试者签署知情同意书时也是与术前谈话单一并签署；另外知情告知时避重就轻，不给受试者咨询与考虑时间；违反了知情同意“完全告知、充分理解、自主选择”的原则[7]；③试验方案依从性差。主要有：受试者年龄不符合方案入组标准，访视时间超窗，方案要求检查的项目漏项；④ 表格填写不及时、修改不规范和/或住院患者参加临床试验时，其住院病历上无临床试验的任何记录，致住院病历作为源文件却无法溯源，影响试验结果的真实性与可靠性；⑤ 器械管理。未实行专人专柜加锁保管，违反了GCP对试验用医疗器械管理原则；另外研究者不按试验统计学专业人员产生的医疗器械随机分配表和受试者入组顺序发放，破坏了临床试验的随机性；⑥ 资料管理。未按GCP要求对临床试验资料实行专人专柜统一管理，极易致试验资料丢失，影响试验资料与试验数据的完整性；⑦ 不良事件（Adverse Event，AE）与严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）。医疗器械临床试验过程中研究者对受试者出现任何不适或/和检查报告单异常时，未给予科学、合理、严谨的判定，需报AE并需追踪的未报也未追踪，发生SAE未按GCP要求24 h上报给相关部门，给受试者生命安全带来了隐患并违反了GCP对AE与SAE管理要求；⑧ 数据溯源。CRF与原始记录不一致；相关实验室数据无法溯源；光敏纸打印的心电图检查报告单未及时复印且原始报告单又不清晰或无法辨认。 1.4 受试者 主要表现为：① 权益保护意思薄弱。受试者认为研究者为其选择治疗用的医疗器械是最好的且还能免费[8]，甚至还可获得免费检查及部分补偿，致使其只顾及到眼前利益而没考虑到参加临床试验可能带来的风险及所要的权益；② 方案依从性差。未经研究者同意，受试者自作主张的使用方案禁用的某些药物或/和某些非药物性辅助治疗，以及不按方案要求时间窗访视，影响了试验结果的科学性、准确性。 2 对策探讨（1）完善法规体系，规范、合理管理医疗器械临床试验。① 结合我国GCP实施情况及借鉴国外先进的医疗器械临床试验管理经验制定“医疗器械临床试质量管理规范”；②结合我国药物临床试验基地资格认定检查（复核）标准及医疗器械临床试验特点和要求制定医疗器械临床试验基地认定检查（复核）标准，合理遴选符合条件的医疗机构成为医疗器械临床试验基地；③ 及时组织医疗器械临床试验基地研究人员和申办者相关人员进行“医疗器械临床试质量管理规范”及相关法律法规的培训，并取得培训证书后方可参加医疗器械临床试验的研究、质控等工作；从而使医疗器械临床试验管理工作规范化、合理化。 （2）完善评价体系，建立试验方案审批制度与制订试验方案指导原则。借鉴国外先进的医疗器械临床试验管理模式及结合我国GCP管理经验，国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）可以建立试验方案审批制度和尝试制订医疗器械临床试验方案指导原则，规定申办者开展某一产品临床试验，需获得CFDA批准，并依据试验方案指导原则设计其临床试验方案，从试验方案管理与设计上规范医疗器械临床试验。 （3）加强培训，提高各类人员的专业水平。① 对申办者：对相关人员进行GCP与《医疗器械临床试验规定》及相关法律法规培训学习，使其真正认识到医疗器械临床试验的伦理、质量和技术要求在医疗器械实际研究工作中的重要性，以规避申办者在医疗器械临床试验方面出现的一些问题，提高试验质量，保障受试者权益与安全；② 对研究者：通过参加各种培训班及专题讲座提高研究水平，同时注重其科研态度的培养，完善并熟悉医疗器械临床试验管理制度与SOP，试验前熟悉试验方案，试验中遵守GCP原则、遵循试验方案、遵守SOP，从而提高临床试验质量。 （4）加强宣教，强化受试者权益保护意识及提高其方案依从性。做好GCP知识宣传，讲解参加临床试验的利益与风险，解释参加临床试验与接受临床治疗的不同含义，告知受试者享有了解权、被告知权、拒绝权和同意权。同时要求受试者在试验过程中一定要遵从研究者医嘱，不得随意或擅自接受非研究者医嘱以外的治疗，并交待受试者一定要在方案规定的时间窗访视。 （5）完善临床试验质量监管体系，提高临床试验质量。① 监管部门：通过建立和实施“医疗器械临床试验质量管理规范”与医疗器械临床试验基地的认定（复查）标准，明确试验基地的日常管理工作，并对试验基地定期进行跟踪检查如基地硬软件设施、质量管理体系及制度与SOP的建立以及执行情况等，其检查情况作为机构复核认定依据，对试验基地开展的医疗器械临床试验项目进行不定期地飞行检查，重点核查其试验过程的规范性、资料的真实性与完整性、数据的可溯源性等；② 申办者：首先申办者针对医疗器械临床试验建立质量控制体系，制定临床试验监查、稽查SOP，明确监查员、稽查员的职责，其次对申办的每个医疗器械临床试验项目派遣具有相关专业背景、有一定临床监查经验并取得GCP培训证书的监查员对临床试验实施全过程监查，另外还可以根据临床试验研究情况，适当地委派稽查员对临床试验进行系统性检查，从而提高临床试验质量；③ 研究者。临床试验机构与临床试验专业均应建立并完善医疗器械临床试验质量管理体系，明确质量控制员职责，制定并严格执行质量控制SOP。临床试验专业专职质控员由临床专业参加GCP培训并取得证书的研究者担任，负责对研究者进行试验方案、SOP、CRF及相关表格填写要求等培训，检查受试者是否符合方案入组标准、知情同意过程是否符合GCP知情同意原则、知情同意书签署是否规范、各种表格填写是否真实、及时、规范、实验室检查结果能否溯源、对异常的各种检查结果是否做出了科学、合理、严谨的判定、对AE与SAE是否及时处理、报告、追踪。临床试验机构由经GCP培训且取得证书的相关专业技术人员担任专职质控员，对临床试验全过程实施监控，负责审查与医疗器械临床试验相关的所有资料、提请伦理委员会审议试验方案、对研究者进行试验方案、SOP等培训、临床试验过程不定期抽查其遵守GCP、遵循试验方案、执行SOP、试验用医疗器械与资料管理、相关表格填写及急救物品管理等情况[9]，发现问题及时纠正，并向机构办公室汇报，为临床试验把好质量关。 3 结语对医疗器械临床试验实施全过程监管，对发现的问题进行归纳分析，并不断探索解决这些问题的措施，加强了医疗器械临床试验规范化管理，培养并提高了申办者、研究者和监管者对医疗器械临床试验的科学认识与责任意识，增强了受试者对医疗器械临床试验的认知度，为加快我国医疗器械临床试验研究与管理水平、提高医疗器械临床试验质量起到很好的促进作用。 [参考文献] [1] 国家食品药品监督管理局令第5号《医疗器械临床试验规定》[S].2004. 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Additionally, relevant solutions were explored so as to play a positive role in accelerating the medical device clinical trial and improving its management level and quality. Key words：medical device clinical trial; informed consent; adverse events; data traceability [中图分类号]R197.39；R197.3 [文献标志码]C doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.08.041 [文章编号]1674-1633(2016)08-0126-03 收稿日期：2015-12-15 修回日期：2015-12-30 通讯作者：袁丹江，主任技师。 |