个体化精准诊疗：临床中的发展与挑战（下）张博语，范应威，朱明宇，廖洪恩 清华大学 医学院 生物医学工程系，北京 100084 [摘 要]随着治疗技术的进步以及病人对个体化治疗需求的增加，相关的诊断和治疗技术的临床应用速度也得到了提高。诊断和治疗技术的有机整合，例如影像学诊断和微创治疗器械的集成化，提升了微创诊疗的精度。本文综述了临床诊疗的关键技术和研究现状，通过临床精准治疗方式和新型诊疗整合系统阐述了新型治疗手段和治疗器械设备、针对个体特性的治疗和用药、融合多种诊疗方式的微创诊疗一体化在临床上的重要意义，并对临床应用过程中个体化精准诊疗技术的发展与挑战展开了分析讨论。 [关键词]精准治疗；个性化治疗；诊疗一体化系统 随着医学影像、基因检测、干细胞治疗、数字化诊疗设备等技术的发展，医学诊断与治疗方式更加多样化、定量化，诊疗结合更加紧密。然而临床诊断和治疗过程中仍存在一系列复杂的难题，具体表现为：① 术前评估阶段对病人的各项病理及生理信息获取不够全面，因对病变性质和范围评估不足可能导致治疗策略的失误；② 在手术中难以对病变组织和正常组织进行精准区分定位以及无法及时应对组织术中形变，都将可能导致切除的范围过小或者过大，降低手术的成功率；③ 部分操作障碍区和观察盲区的手术操作也面临巨大挑战；④ 诊断和治疗分离、术前术中脱节也将很大程度上对诊疗结果有负面作用；⑤ 对于手术之外的药物治疗手段，不同药物对于不同病人的有效性和副作用不同，目前还无法做到“对人下药”，普遍存在因缺乏精准用药方案而产生药物疗效低和副作用大等问题。 社会医疗需求的不断增长使个体化精准诊疗得到日益广泛的重视，结合多种诊断方式共同实现对疾病的定性和定量评估，明确病变性质和范围，结合每个病人的临床表现选择最优的治疗和给药方案显得尤为重要。个性化精准诊疗的研究主要涉及智能医学影像/信息诊断、精准诊疗整合仪器/系统，以及个体化介入/生物/药物治疗等领域。目前国内外研究机构、医疗企业和临床医生在相关领域的贡献正在不断地促进医学领域的发展并逐步实现个体化的精准医学诊疗。 临床中的个体化精准诊疗取决于3个方面的发展：①智能医学影像/信息诊断；② 可量化、可控、可视化的有效治疗；③ 充分利用有效诊断数据的精准诊疗整合仪器/系统。本综述（上）已经全面阐述了传统影像诊断、混合成像诊断、新型诊断方式等精确获取诊断数据和直观可视化的手段。本文将对临床诊疗的研究现状与关键技术进行分析，阐述新型治疗方式和治疗设备、针对个体特性的治疗和用药以及将新型诊断和治疗方式融合的诊疗整合系统在临床上的重要意义，并对精准诊疗的发展与挑战展开分析讨论。 1 微创精准治疗手术治疗方式由传统外科、显微外科逐渐过渡到微创外科手术，激光烧蚀、电刀、超声刀、电凝器等手术工具和一系列针对不同部位设计的专用配套器械使得手术治疗更高效、安全。手术器械的提升以及新的手术辅助设备相比于传统的手术刀有着极大的优势，让治疗器械逐渐走出“冷兵器”时代，极大地提升了手术的精确性。医用显微镜作为显微外科的标志在脑外科被广泛应用。清晰的手术显微镜、放大的手术视野让医生对病灶区域位置和边界判断得更准确，使用荧光、光谱等方式辅助观察，为病灶零残余切除提供了保证[1]。内窥镜、微创器械的广泛使用是微创外科的标志。随着计算机、医学工程、影像等技术的发展，出现了具有更高精准性和靶向性的手术治疗方式以及相应的新型器械和手术机器人系统，为诊断和治疗的有机结合及实现诊疗一体化提供了条件。相信不久的将来，新的诊疗手段将大大提高重大疾病的诊疗质量和准确性。 1.1 纳米材料—热疗/药物传输系统 纳米材料因其对肿瘤靶细胞、组织和配合体的有效作用及对肿瘤的准确实时监控而被广泛研究[2]。纳米材料通常指尺寸在1～100 nm之间的一类颗粒，具有极佳的分散性，可以很顺利地穿透微血管、粘膜等到达病变组织部位。研究发现，某些化学物质制备成的纳米材料，往往具有独特的物理化学性质，具有医学成像和疾病治疗的潜力，如磁性纳米材料可以实现MRI成像和磁感应热疗；具有光热转化特性的纳米材料可以实现光热成像、光声成像并且进行光热治疗。由于纳米材料容易被修饰，基于纳米生物技术的相关诊断和治疗系统也逐渐得到发展，通过在纳米材料中引入荧光标记物、放射性物质可以同时实现造影和热疗。 此外，基于纳米的药物传递系统是实现未来个体化诊疗的潜在选择[3]，现有的技术手段已经可以在纳米颗粒外再包裹一层高分子多聚物，使得纳米材料作为载体可以同时携带多个不同的功能基团，如特异性针对某种疾病抗原的抗体、多糖、多肽等。经过修饰后的纳米材料作为靶向探针引导纳米颗粒富集到特定的病变组织或病变区域，然后通过相应的成像方法可以获得病变的结构和病理信息。如果再将有关的药物分子连接到纳米材料上，就实现了靶向治疗。较小的尺寸、作为载体的通用性，以及独特的“纳米特性”，这些都使得纳米材料在微创无创诊疗领域展现出极为广阔的应用前景。 1.2 光动力治疗 光动力治疗是一种利用光敏剂在肿瘤组织细胞和正常组织细胞间亲和力、滞留时间的差异，利用特定波长光照激活光敏剂，产生具有细胞毒性的活性氧物质，从而快速杀死肿瘤细胞的治疗方式[4]，其具有副作用小、有效、可与其他疗法协同、可重复性等优点，该治疗方式目前已经应用于临床，为难以进行传统治疗的患者提供了新的治疗机会。 光敏剂、光源和氧分子是光动力治疗的3个重要组成部分。光敏剂的光动力活性、光吸收特性、光毒性和靶向性是近年来光敏剂选择的重要因素和研究的重点，目前以卟啉衍生物为代表的第一代光敏剂在临床上广泛使用[5]，5-ALA、酞青类、血啉甲醚等第二代光敏剂基本已进入临床研究阶段，具有光敏期短、单态氧产量高等优点[6-7]。第三代光敏剂重于提高光敏剂的靶向性，是近几年研究的热点，通过表面交联具有靶向作用的化学物质（抗体、多肽、酶等）或结合纳米材料实现靶向输送和特异性激活，促进了光物理学、光化学和药物动力学等领域的发展[7-8]。 目前相关研究者正在积极开展靶向性光敏剂、光源控制以及深层组织器官治疗时光传输装置、临床药物剂量的精确量化和治疗作用机理的研究，这些研究对提高癌症的临床诊疗靶向性和精准性有着重要的意义。 1.3 声学集束聚焦治疗 所谓声学集束聚焦治疗，是指通过声学聚焦方式实现定点能量集中，从而使局部温度升高或者局部发生微化学反应，从而达到疾病治疗的效果。本文介绍两种常见的治疗方式，一种是高强度聚焦超声（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU），另一种是声动力治疗（Sonodynamic Therapy，SDT）。 高强度聚焦超声，简称HIFU，是指一种将超声在生物组织中的传播聚集起来，形成一个高强度焦点并采用聚焦方式在人体内达到高热，引起组织局部坏死、焦化且不会对周围正常组织造成伤害的治疗方式[9]。HIFU在人体内产生的效应主要包括热效应、空化效应、对化疗的增强作用以及提高机体的免疫功能。其中，热效应在HIFU治疗的过程中发挥了主要的作用，与传统的热疗不同，HIFU能在1 s内使靶组织迅速升温至60 ℃以上，导致蛋白质变性，而使靶组织发生不可逆凝固性坏死，其显著特点是对靶区组织起直接杀伤破坏作用，而不损伤周围正常组织。这说明HIFU对组织的损伤具有很高的精确性和可控性，具有“刀”的特征。通常称这种杀死肿瘤细胞的方法为“热切除”[10]。 声动力治疗，简称SDT，是指利用超声对生物组织的高穿透能力，将超声聚焦于生物组织的某一层深度部位，从而激活一些声敏药物，使其发挥作用产生相应的抗肿瘤效应，达到肿瘤治疗的目的[11]。声动力治疗的主要机理在于高强度的超声照射到肿瘤区域后，会激发肿瘤细胞中的声敏物质（血卟啉等）发生电子跃迁，当其从激发态回归低能态时，会释放能量并生成三价血卟啉，三价血卟啉的状态不稳定，会很快分裂并释放氧基自由基，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。 声学集束聚焦治疗目前在临床有许多方面的应用。在肿瘤学方面，可以利用HIFU、SDT实现肿瘤的消融；在泌尿外科方面，HIFU可以实现胰腺肿瘤等疾病的治疗[12-13]。未来，声学集束聚焦治疗技术将朝着更加精密化、小型化的方向发展，在更多医学领域辅助医生实现精准治疗。 1.4 微创手术器械治疗 微创和非侵入性手术领域的研究进展与成果非常显著。与传统的诊断和治疗相比，在微创手术的推广研究和临床试验过程中，医学影像从主要的诊断方式转变成治疗和介入的辅助工具。手术过程中依靠影像提供全局导航和局部靶向定位信息进行引导[14]，通过与微创手术器械协同工作，实现精准治疗。 近年来，基于医学影像引导或增强显示的微创器械治疗方式在脑外科、骨科、血管介入、肝胆外科等重大疾病临床治疗中不断成熟。影像引导定位进行经皮穿刺是脑外科、骨科微创手术的常用方式，可实现肿瘤内放疗、囊肿抽吸、内窥镜治疗以及骨科植钉等。血管外科、心内科等常用的影像引导介入治疗方法是使用导管、导丝、支架、旋磨器、封堵器等器械进行血管狭窄、主动脉夹层等大部分血管疾病的治疗，具有很好的临床效果。消化内镜、腹腔镜、骨科内窥镜等配合相应的微创手术器械如电刀、超声刀、夹钳、激光等可在内窥镜影像引导下进行微创治疗。 然而临床上微创手术器械治疗方式仍存在诸多问题，如治疗时周围血管和重要区域的保护问题、狭小空间下的视野小和手眼协调问题、复杂腔道中容易“迷路”和精确定位、大面积组织切除和血管断端吻合重建等。为了实现周围损伤小、更加精准的微创治疗，迫切需求适用于精准、微创手术的治疗器械和治疗方法。未来，更多灵活、高可控和高效的微创器械，高清和高分辨率的医学影像以及术中精确器械定位和跟踪导航的临床应用对微创外科发展有重要意义。 1.5 新型灵活手术机器人治疗 手术机器人的产生和临床应用开启了外科手术的新纪元。手术机器人具有特殊机械设计、自动化控制技术和传感反馈技术，其优势在于高灵活性、高稳定性和高准确性，能够在狭小空间实现更稳定、精细的手术操作。手术机器人小型化、模块化以及智能化成为其发展的趋势。 目前，各个国家都在积极开展新型手术机器人的研究和临床推广，从应用范围上可以分为通用手术机器人和专科手术机器人。最常见的通用手术机器人是美国Intuitive Surgical公司生产的Davinci手术系统[15]，在肝胆外科、心脏外科、泌尿外科等已经验证其先进性和稳定性，得到各国临床医生和患者的认可。专科手术机器人具有较强的疾病针对性，比如胎儿外科手术机器人、眼科手术机器人、骨科手术机器人、应用于肝胆外科的单孔腹腔镜手术机器人、血管外科中用于取代人手操作的导管导丝介入机器人、适用于胃肠疾病的自然腔道手术机器人和可重构模块化手术机器人等[16-20]，新型的手术机器人研究为微创或无创治疗创造了条件。 机器人辅助手术作为未来精准医疗发展的必然趋势，正在形成新型的、前沿性的科学领域。建立基于机器人手术的术前规划、术中操作、术后评估体系是实现数字化医疗以及未来的远程医疗的关键。同时其本身的安全性、人机友好以及机器人使用和培训标准将是机器人系统临床应用过程中面临的巨大挑战。 2 精准诊疗整合系统精准诊疗整合系统中包含具有诊断和治疗的子系统，两者协同工作，能完成术中精准、智能、无创的诊断和治疗，新的诊断和治疗技术的发展有助于整合精准诊疗系统[21]。目前，基于荧光或放射标记物的药物传输系统和原子量子团探针的术中信息引导下的微创或无创治疗的相关研究不断深入[22]。除此之外，基于内窥镜、荧光、超声等的新型诊疗整合系统已在临床中开展。 2.1 基于靶向探针的诊疗系统 纳米材料、生物小分子等经过靶向性功能基团修饰成为靶向探针，在病灶区域有富集现象。搭载相应的成像标记物和治疗药物等，最终可实现诊疗结合。 一种被广泛研究的应用于标记癌组织的纳米粒是量子原子团探针[23]。结合像原子量子团探针一样的荧光标记的纳米粒和针对癌症组织有特殊作用的抗生素能够成为一种治疗癌症的可选择解决方案[24]。在基于介质的诊疗一体化中，纳米材料具有广泛的应用。多功能的纳米材料为癌症的诊断和治疗提供了多种机会，如使用了磁性纳米材料对癌症成像和靶向治疗提供了方便新型的方式[25]。使用纳米粒子的诊疗系统中，纳米粒子的尺寸对成像诊断和治疗意义重大，不同尺寸的纳米粒子在诊断和治疗中的效果是不同的[26]。因此，在影像诊疗中选择合适的纳米材料至关重要。 结合靶向探针有助于精准诊断及制定用药方案，精准的用药可提高病人的治疗效率；结合基因、免疫、干细胞等治疗技术，可在精准用药的同时提高病人的痊愈能力。 2.2 基于术中超声的诊疗系统 超声成像具有无创无辐射等优点，在超声图像引导下实现病变的治疗是微创手术的重要选择方式。因此术中超声结合高能聚焦超声或手术机器人实现术中的精准诊断和治疗成了研究的热点。 结合超声和机器人技术的诊疗系统，可微创或非侵入式的在图像引导下实现对肾结石的治疗[27-28]。通过最小化伺服系统的误差来增加治疗效率和确保病人治疗过程中的安全性。超声图像引导内镜的定位可实现微创的胎儿手术[29]，该系统不需要任何的外部定位器械，即可完成术中精准的手术定位。使用基于术中的3D超声和导管路径，可实现分支血管的定位，并采用图像引导实现导管介入治疗口腔癌[30]。 采用超声图像引导的诊疗系统将会在手术过程中达到微创、无辐射的效果，能在术中观察软组织的形变，同时采用HIFU等治疗方式对组织深部的病变进行治疗。因此基于超声的诊疗系统将会在微创诊疗中发挥重要作用。 2.3 基于内窥镜的诊疗系统 内窥镜可应用于体内的几乎所有部位，既可诊断也能治疗，非常契合医疗器械早期诊断及低创伤治疗的发展方向，是医疗器械的重点发展领域之一。 微创手术尤其是自然腔道手术和单孔腹腔镜手术的出现，使得传统的内窥镜器械已无法满足手术需求。基于内窥镜的诊疗系统从诊疗一体化的理念出发，以内窥镜作为微创手术诊断与治疗的载体平台，能实现实时诊断并且快速原位治疗，使诊断治疗过程无缝衔接。如何进一步提高内窥镜的早期病变诊断能力和实现复杂病变的腔内治疗已成为目前迫切需要解决的问题。为了解决上述问题，需要同时考虑两个方面：① 开发新的早期诊断技术，如集成光谱、超声、分子成像、共聚焦显微等以提高内窥镜的早期诊断能力；② 开发新的治疗方法和技术以扩大内窥镜的治疗范围（能治疗更多、更复杂的疾病）。典型例子包括日本、美国和英国等研究单位研制的多个灵活蛇形摄像头和手术治疗器械、适用于自然腔道手术和单孔腹腔镜手术的内窥镜设备以及内窥镜与机器人技术结合的诊疗系统[31-32]。基于内窥镜的诊疗系统为微创手术提供了更稳定、舒适的诊断和治疗手术平台，为临床的推广和精准诊疗手术奠定了基础。 2.4 基于荧光的诊疗系统 荧光作为临床诊断的有效手段，结合导航技术和手术器械，在诊疗系统整合中有巨大潜力，基于荧光的诊疗系统中通过荧光采集和分析获得诊断信息，通过激光、射线等完成肿瘤的消融手术，实现微创诊疗。 荧光成像及光谱分析在计算机辅助诊断的过程中具有重要意义，最近使用5-ALA荧光引导激光烧蚀精准神经外科手术诊疗系统，该荧光光谱分析的诊疗系统在动物临床试验中得到了验证[33]。通过术前的MRI图像定位脑肿瘤的位置，术中的高分辨率荧光精准定位肿瘤边界，实现术前术中的图像引导和术中肿瘤的精准激光消融。采用荧光引导的紫外线放疗可治疗转移性胰腺肿瘤[34]。荧光引导手术的killer-reporter病毒靶向治疗软组织肉瘤技术实现了较好的肿瘤治愈，同时已经在临床一期实验，不久的将来将会在临床中转化[35]。 当前的荧光引导手术逐步成为研究热点，尤其是在残余肿瘤的切除研究中，残余肿瘤的切除受限于医生的手和眼，因此，使用荧光引导可以用作眼，清晰分辨手术中的残余肿瘤；而激光消融等治疗方式就是医生的手，精准去除手术中的残余肿瘤。两种方式的有机结合，可高精准地完成手术中残余肿瘤的切除，提高了手术治愈率并减少了肿瘤的复发。 3 总结与展望个性化精准诊疗并不是简单地把传统与非传统的器械或技术结合。实现精确、有效治疗的关键在于不同诊断模式的应用与不同模式间的协同组合，从而确保给出可靠、及时的诊断结论。同样，治疗模式需与诊断模式相匹配，能对诊断后确定的病灶进行原位治疗。实现这个目标的一般方向或趋势有3个：① 对传统诊断和治疗技术进行提升，并与现有技术结合；② 开发适用于精准、微创手术的新的诊断或治疗技术；③ 为智能医疗系统整合实现新的诊疗一体化方案。 医学影像在成像核心设备开发以及关键技术方法研究上经过长期快速发展，多种模态数据融合能够实现更好的协同效应，取长补短，从而提供更加丰富和准确的病理生理结构信息。个体化治疗得益于以微流控芯片为载体的分子诊断技术、以抗体、基因、多功能纳米颗粒、光动力疗法等为研究对象的靶向诊疗技术的发展。目前，以实时定量PCR、微阵列芯片和测序技术为目标的分子诊断仪器系统开发已经成为国际上的研究热点。而抗体偶联物在国际上已成功应用于靶向治疗，靶向治疗的效果仍有待提高。此外，抗体偶联物在分子影像方面具有很大的应用前景，可实现对病变区域的准确诊断与精准定位，提高手术成功率。分子影像或者基因诊断在临床上的应用大大推进了个体化精确诊疗，可针对病人的个体性差异，对疾病进行全面评价并提出个体化的用药和治疗方案。 微电子、微机械以及计算机技术促进了手术机器人的发展，手术由传统的外科手术到显微手术逐渐发展到微创手术。DaVinci、ZEUS等机器人手术系统问世，实现了辅助进行高精准手术治疗。手术导航仪等计算机辅助导航设备的开发和研制，则能够实现患者与器械的准确定位。精确诊疗迫切要求从疾病诊断、治疗和术后评价全方位出发，实现更高分辨率的成像、病变区域和功能区域的识别和定位、影像引导下手术导航和手术机器人、诊断和治疗的无缝衔接，建立有效的预后评价体系。 如何获得有效的诊断数据以及治疗过程中如何充分利用诊断信息，最终达到融合精确诊断和个体化治疗的诊疗一体化将是数字医学发展的重大挑战，个体化精准诊疗模式及相关智能诊疗系统的研究和临床应用是临床科学与医疗装备研究的前沿和制高点，具有重要的科学意义和广阔的临床应用前景。目前，以混合医学成像技术、多模态影像融合技术、分子诊断技术、基因与抗体诊断技术为主的临床诊断技术的研究；以智能型手术机器人、计算机辅助导航技术、光动力学及热力学治疗为主的临床治疗技术的研究和以融合诊断和治疗技术为主的诊疗一体化仪器的研究正逐步开展。个体化精准诊疗的研究与临床应用能够为重大疾病的高效诊疗提供精密化、个体化、高效化的新平台。国家亟需在个体化精准诊疗领域持续加强投入与布局，整体提升我国个体化精准诊疗的核心竞争力。 致谢 感谢国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目（81427803），国家自然科学基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科学领域前沿技术》专项（Z151100003915079）等支持。 [参考文献] [1] http://www.zeiss.com/meditec/en_de/products---solutions/ neurosurgery.html [2] Fang C,Zhang M.Nanoparticle-based theragnostics: Integrating diagnostic and therapeutic potentials in nanomedicine[J].J Control Release,2010,146(1):2-5. 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Personalized Precision Diagnosis and Therapy: Development and Challenge in Clinic (II) ZHANG Bo-yu, FAN Ying-wei, ZHU Ming-yu, LIAO Hong-en Abstract：With the advancement of clinical techniques and the growing requirements of individualized treatment, related clinical applications of diagnosis and treatment technology have been accelerated.Diagnosis and treatment technology has been integrated to provide high precision minimally invasive diagnosis and treatment, such as the combination of imaging diagnosis and minimally invasive treatment devices. This review focuses on the key technology and current research status of clinical theranostics. The clinical precision therapy and new integrated diagnostic and therapeutic system are introduced to show significance in new treatment methods and equipment, treatment and medication aimed at individual features, integration of theranostics. The development and challenge of precision diagnosis and treatment for the better clinical application are also analyzed. Key words：precision treatment; individualized treatment; integrated diagnostic and therapeutic system [中图分类号]R197.39 [文献标志码]A doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.06.002 [文章编号]1674-1633(2016)06-0007-06 收稿日期：2016-01-20 修回日期：2016-02-03 基金项目：国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目（81427803），国家自然科学基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科学领域前沿技术》专项（Z151100003915079）支持。通讯作者：廖洪恩，教授。 通讯作者：邮箱：liao@tsinghua.edu.cn |