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[摘要]目的通过测定中介素（IMD）、血清N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平改变，探讨其在老年慢性心力衰竭中的临床意义。方法根据美国纽约心脏协会（NYHA）标准将所选的老年慢性心力衰竭患者分为心功能I级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组，测定上述各组及正常对照组血清中的IMD、NT-proBNP水平，并进行比较分析。结果Ⅳ级组的IMD分别低于I级和Ⅱ级组、Ⅲ级组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅲ级组的IMD水平分别低于I级和Ⅱ级组，差异有统计学意义（P＜0.05）。老年慢性心力衰竭组NT-proBNP水平明显高于对照组（P＜0.01），并逐级增加（P＜0.05）。IMD与NT-proBNP呈负相关关系（r=-0.573，P＜0.001）。结论IMD、NT-proBNP水平改变有助于了解老年慢性心力衰竭病情程度和评估此类患者预后，而患者IMD水平越低其预后较差。

随着我国社会人口老龄化的不断加剧，老年慢性心力衰竭的发生率逐渐升高，慢性心衰死亡构成了全因死亡的重要部分。血清N末端B型脑钠肽前体（N-terminal B-type Brain Natriuretic Peptide，NT-proBNP)作为心力衰竭诊断的实验室检测指标日益受到关注。已有研究证实，NT-proBNP对充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）的诊断具有高特异性和敏感性[1]。NT-proBNP是心室肌细胞分泌的一种激素，可作为心衰定量的标志物，在心衰的诊断、治疗、管理以及预后判断中发挥着重要作用[2]。

中介素（Intermedin，IMD）于2003年首次在硬骨鱼中发现。之后于2004年由美国学者Roh等[3]通过降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP）超家族成员特异的结构，在基因库中检索得到了CGRP超家族的一个新成员IMD。同年日本学者Takei等[4]在对哺乳动物研究过程中也发现了一个新的活性肽。中介素在机体内分布广泛，研究人员通过放射免疫检测法以及免疫组化法，测定IMD在人类的表达部位，结果发现其主要分布在大脑组织、心脏组织、垂体组织以及肾脏组织等[5]。

在慢性心力衰竭患者中NT-proBNP水平与心功能呈正相关，而在老年慢性心力衰竭患者中IMD其相关性尚不得而知。本研究选取2014年1月～12月于我院诊治的老年心力衰竭患者87例，同时选择46例无心力衰竭者作为对照组，比较两组间NT-proBNP及IMD水平，探讨其与老年心力衰竭患者的相关性及临床意义。

1 研究对象和方法

选取2014年1月～12月于重庆市第十三人民医院心内科住院诊治的老年心力衰竭患者87例，年龄＞65岁，病程＞12个月，同时选择46例无心力衰竭者作为对照组。本研究经过本院伦理委员会批准。研究对象均排除以下疾病：肿瘤、内分泌疾病、肺源性心脏病、肺部感染、心肌梗死、糖尿病、心绞痛、肾功能不全。

根据美国纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）标准，将心力衰竭组划分为：心功能Ⅰ、Ⅱ级39例，Ⅲ级32例，Ⅳ级16例。患者于入院24 h清晨空腹肘静脉取血2 mL，对照组于清晨空腹肘静脉取血2 mL。血样加入10% EDTA-Na2(1 mg/mL)及抑肽酶(2500 IU/mL)， 4 ℃离心（3000 r/min，10 min）分离血浆，置-80 ℃备检。同时取静脉血采用电化学发光免疫法测定NT-proBNP，乳胶凝集比浊法测定超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、肝功、肾功能、血脂。所有患者于住院48 h接受超声心动图检查。应用人中介素酶联免疫试剂盒（Phoenix Pharmaceu-ticals, Inc. Burlingame，USA）测定血浆标本中的中介素，按说明书操作。所有标本同批ELISA法测定IMD，所用试剂由北京康泰生物有限公司提供。清晨起床时采用袖带式电子血压计连续监测3 d血压取平均值。入组病例左心室大小数值由我院心脏彩超室提供，行胸骨旁左室长轴标准切面，于呼气状态下选择连续3个心动周期取平均值。

应用SPSS 21.0进行数据分析。数据以均值±标准差（

±s）表示，组间比较采用方差分析，两变量间关系采用Pearson直线相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

表1 4组观察对象一般资料的比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与心功能Ⅰ、Ⅱ级组相比，▽P＜0.05。

心衰患者较正常对照组血浆IMD显著降低，NT-proBNP显著增加。不同NYHA分级的心衰患者，血浆IMD及NT-proBNP差异显著，见表2。观察组的左室射血分数低于对照组，不同心功能分级患者中，Ⅳ级组的血浆利钠肽水平分别高于I级和Ⅱ级组、Ⅲ级组；III级组的血浆利钠肽水平分别高于I级和Ⅱ级组，说明B型利钠肽水平改变有助于了解慢性心力衰竭病情和评定此类患者预后，临床意义显著。

根据左心室收缩功能可以将心衰分为两类，即左心室收缩功能降低的心衰（HFrEF）（LVEF≤50%）和左心室收缩功能正常的心衰（HFpEF）（LVEF＞50%）。LVEF：射血分数。IMD及NT-proBNP在HFpEF及HFrEF患者中有显著性差异（P＜0.05），可以作为区分收缩及舒张功能异常的指标，见表3。

相关性分析发现，血浆IMD与NT-proBNP呈负相关，r=-0.573，P＜0.001，见图1。

表2 血浆IMD、NT-proBNP在不同心功能分级患者中的比较

注：与对照组相比，▽P＜0.05；与心功能Ⅰ、Ⅱ级相比，▽P＜0.05。

表3 不同心功与中介素及NT-proBNP水平差异

3 讨论

慢性心力衰竭发生发展的病理基础是心室重构。神经内分泌细胞因子(包括去甲肾上腺素、血管紧张素、醛固酮和内皮素等)短期有支持心功能的作用，但长期慢性激活会导致心肌损伤，促进心室重构和心功能恶化。因此，目前治疗心力衰竭的关键是阻断神经内分泌系统，阻止心室重构。血浆利钠肽属于一种多肽类物质，当心室肌细胞受到牵拉时，利钠肽前体蛋白裂解，从而改善水钠代谢、控制血压等，其水平改变在平均慢性心力衰竭中起着重要作用和意义[6-7]。目前认为，NT-proBNP主要在心室内合成，在心室负荷过重或扩张时分泌增加，能敏感、特异地反映心室功能的改变。本研究发现，随着NYHA分级的增加，心力衰竭患者的NT-proBNP水平呈递增式升高，即严重心衰时NT-proBNP水平明显代偿性增加，有助于临床诊断及预后判断，这一内源性表达机制有待于进一步研究。

IMD对心血管系统有着重要的调节作用。Yang等[8]报道指出，心衰时血清NT-proBNP、IMD在人体内是同时变化的。本研究把这两种因素综合起来进行分析和相关检验，得到的结果是，不同程度心衰患者间血清NT-proBNP、IMD浓度变化存在着显著性差异。NT-proBNP与IMD存在着显著的负相关关系，NT-proBNP水平越高其预后越差。随着NT-proBNP的升高，IMD呈反向减少。随着心功能分级越严重，IMD在机体内表达水平越少。本文的研究结果提示，IMD在心脏重构和心力衰竭的发生发展中可能发挥一定的保护作用。研究表明，IMD在保护心肌、促进血管生长、调节心率、血压等方面具有重要作用。IMD参与心血管稳态的调节，可提高心肌细胞自身供血，对心脏具有保护作用[9]。因此，临床上同时检测NT-proBNP、IMD的血清浓度变化，有助于诊断和评估心衰的程度及判断预后。

IMD是一种内源性心脏-肾脏保护因子，作为循环激素和旁/自分泌因子，在多种组织中发挥着广泛的生物学功能，具有降低血压、扩张冠脉、抗心肌缺血/再灌注损伤，调节摄食、水电解质平衡，调节垂体激素分泌利钠、利尿等生物学效应，尤其在心血管系统方面发挥重要的生理和病理作用[10]。本研究发现，心力衰竭患者血浆IMD与NT-proBNP呈相反的变化。因此推测，IMD在心力衰竭患者中的降低，可能反映了机体的代偿性反应和自身调节机制。IMD在射血分数正常的心力衰竭和射血分数降低的心力衰竭患者中有显著性差别，能作为区分收缩或舒张性心力衰竭的指标。潘春水等[11]的研究发现，IMD可以抑制心肌细胞肥大，表明了心脏分泌的中介素参与了心肌肥大的发生及发展环节。本研究结果可看出，慢性老年心力衰竭患者外周血中IMD血浆浓度比对照组降低。对不同程度心力衰竭进行统计学分析发现，老年慢性心力衰竭患者血浆IMD水平与慢性心力衰竭程度有关。心力衰竭Ⅰ、Ⅱ级患者的血浆IMD水平最高，心力衰竭Ⅳ级最低。推测其原因，可能是的慢性心力衰竭患者在发病早期，即发生功能性改变时就出现了心血管活性肽IMD浓度的保护性改变。但随着心肌病变的加重，IMD浓度逐渐下降，对血管的舒张作用减弱，对心肌的保护作用降低。杨飞飞等[12]的研究表明，IMD能减少大鼠死亡率，抑制大鼠心肌梗死后的心室重构、抑制左室扩张。推测血管IMD参与心肌、心血管稳态的调节，但具体的机制有待进一步的研究。

综上所述，老年慢性心力衰竭患者血浆IMD浓度的降低及NT-proBNP的升高与心力衰竭严重程度有关，老年慢性心力衰竭发生、发展、转归可能与IMD这一新的血管活性多肽有关，但其病理生理学及其详细作用机制有待进一步研究。此外，IMD为老年慢性心力衰竭的研究及治疗开拓了新的方向。

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Clinical Significance of Application of Serum NT-proBNP and IMD in Diagnosis of Elderly Patients with Chronic Heart Failure

Abstract：ObjectiveTo measure the change of Intermedin (IMD) and N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) so as to explore their clinical significance in diagnosis of the elderly patients with chronic heart failure (CHF).MethodsAccording to the American New York Heart Association (NYHA) standard, the elderly CHF patients were divided into Cardiac Function Grade I Group, Grade II Group, Grade III Group and Grade IV Group for comparative analysis. The level of serum IMD and NT-proBNP in elderly CHF patients and the normal Control Group were measured.ResultsIMD of Grade IV Group was lower than that of Grade I, II Group and III Group with statistically significant difference (P＜0.05). IMD of Grade III Group was lower than that of Grade I and II Group with statistically signifcant difference (P＜0.05). The level of NT-proBNP in CHF patients was signifcantly higher than the normal Control Group (P＜0.01), and was increased following the increase of grade (P＜0.05). The plasma levels of IMD and NT-proBNP were negatively correlated (r=-0.573,P＜0. 001).ConclusionThe changes of IMD and NT-proBNP contribute to the understanding of the severity and prognosis assessment of elderly patients with chronic heart failure. Patients’ lower IMD indicates lower prognosis assessment.

Key words：intermedin; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; chronic heart failure

HE Kai
Department of Cardiology, the Thirteenth People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China

IMD、脑钠肽的水平在老年慢性心力衰竭中的临床意义

1 研究对象和方法

2 结果

3 讨论