生物组织介电特性测量研究进展

曾海萍1,韩继钧2,辛学刚2

1.广州军区总医院 消化内科,广东 广州 510010;2.南方医科大学 生物医学工程学院,广东 广州 510515

[摘 要]随着临床医学与电磁学研究的深入,生物组织介电特性被越来越多的学者所关注。一方面,生物组织介电特性是生物组织在电磁场作用下的固有属性,将决定电磁场在生物组织内的分布,且能够通过电磁技术手段进行测量。另一方面,当组织的生理或者病理状态发生改变时,其介电特性也将发生变化。大量基础研究早已证实组织癌变后其介电特性往往变化较大,甚至达到几倍,这一特点使生物组织介电特性在肿瘤早期发现等方面具有巨大的临床应用潜力。本文阐述了生物组织介电特性测量技术的发展,并在此基础上,介绍近几年来生物组织介电特性医学方面相关应用的研究。

[关键词]生物组织介电特性;细胞悬浮液;开端同轴探头;磁共振介电特性断层成像

0 前言

生物组织的介电特性(Electrical Properties,EPs)是组织在电磁场作用下的固有属性,主要包括组织的电导率σ、电容率ε及磁导率μ,其中电容率在部分文献中也被称为介电常数。在正常情况下,生物组织的磁导率变化非常小,且近似于真空磁导率μ0,在研究中通常把组织磁导率视为常数,主要对组织电导率和电容率进行讨论。

一般来说,生物组织的EPs具有两大特征:分布不均匀性和频率-温度依赖性。生物组织EPs分布不均匀主要是由于细胞种类、细胞密度、细胞膜性结构(细胞膜、核膜等)胞内外电解液(胞浆、细胞外液等)成分及浓度等因素不相同所造成,在宏观上表现为不同器官或组织EPs具有较大的差异。如在37 ℃、100 MHz下,正常人体组织液的电导率为1.5042 s/m,脂肪组织为0.036295 s/m;肾脏的电容率为98.094,骨髓仅为6.4881[1]。此外,组织发生病理改变后EPs变化也较大,有的癌变组织甚至变化达几倍。如37 ℃、915 MHz下,正常人体肝脏组织电导率和电容率分别为1.16 s/m、59.94,肝硬化组织为1.38 s/m、61.77,肝肿瘤组织为1.34 s/m,64.09[2]。生物组织EPs的频率和温度依赖性,主要表现在组织的电导率和电容率随温度及电磁频率的变化而改变,在45 ℃时,频率从43 MHz变为468 MHz,猪肝脏组织的电导率增加58.2%,电容率减小59.1%;在400 MHz电磁频率下,温度由36 ℃升高至60 ℃,猪肝脏组织的电导率增加18.2%,电容率降低6.6%[3]

电磁环境下生物体内部的电磁行为除了由电磁场或电磁波本身的参数(如激励源的位置、电磁能量大小等)决定,还取决于生物组织的EPs。随着麦克斯韦方程组的提出,电磁场(波)的研究经过一个半世纪的发展已相当深入,然而生物组织特别是人体组织EPs的研究相对不足,目前的研究工作大多是针对有限种类组织在特定频段或温度下对EPs进行讨论,尚未形成一套完备的生物或人体组织介电谱。因此,为了深入了解生物体与电磁场(波)的相互作用,生物组织EPs的研究显得尤为重要。

目前,获得生物组织EPs的主要手段是基于电磁技术对宏观组织器官进行测量。另外,还可对细胞悬浮液测量以得到组织细胞的EPs。细胞悬浮液EPs的测量主要包括两大类:阻抗分析法和基于电磁传输特性的介电谱测量技术[4-5]。其中,阻抗分析法测量频段为10-2~108Hz,包含了组织的αβ色散区[6],是生物组织EPs研究相对较多、应用较广的频段。常用的宏观组织测量方法包括开端同轴线法[7-10]、自由空间法[11-12]、谐振腔法[13-14]、波导传输线法[15]等。其中,开端同轴线方法具有宽频带、对待测物非破坏性测量、非常适合液体或半固体样本、探头测量装置结构简单等优点,满足大多数生物组织EPs测量的要求,因而,该测量方法在EPs研究中有着极为广泛的应用。另外,随着磁共振技术的发展,近年来出现了以磁共振介电特性断层成像(Magnetic Resonance Electrical Properties Tomography,MR EPT)[16]为代表的全新测量技术,该技术不同于传统生物组织EPs测量方法,具有无创活体组织EPs成像,且不需求解病态逆问题等优点。2015年,笔者曾对MR EPT技术做了全面系统的介绍[17]。目前,MR EPT技术正在被越来越多的学者所关注,成为生物组织EPs领域的研究热点。

本文首先对生物组织EPs测量技术中的细胞悬浮液阻抗分析法、生物组织EPs开端同轴线测量技术、以及近年来发展较快的MR EPT技术分别展开讨论,并在此基础上,介绍近几年来生物组织EPs医学方面的相关应用研究。

1 生物组织EPs测量技术的发展

1.1 阻抗分析法测量细胞悬浮液EPs技术的发展

阻抗分析法测量细胞悬浮液EPs技术研究工作起步较早,在上世纪20年代,Fricke[18]将细胞等效为覆膜球体或椭球体,并利用Laplace方程对细胞悬浮液EPs进行研究,首次提出细胞悬浮液介电弛豫模型,为细胞悬浮液EPs测量技术的发展奠定了基础。在Fricke开创性工作的基础上,大量学者对阻抗分析法测量技术及细胞模型展开了研究。

阻抗分析法测量细胞悬浮液EPs技术目前大多采用双电极进行测量,在测量过程中将细胞悬浮液填充至由两片铂电极所构成的回路内,通过阻抗分析仪得到细胞悬浮液的EPs。Schwan[19]对测量电极建立了集总电路模型,基于该模型推导出细胞悬浮液EPs的求解公式。在频率较低时,这种模型的测量结果符合待测悬浮液EPs的真实值,然而随着频率升高,测量导线产生的电感及寄生电容会对测量结果有着明显干扰。当测量频率高于10 MHz时,这种集总电路模型已不再适用[4]。为了降低寄生电容的影响,Asami等[20]采用分布参数模型对测量回路进行分析,推导出寄生电容的具体公式,并运用校准的方法来消除寄生电容所带来的误差,从而扩宽了双电极法的测量频率。影响细胞悬浮液EPs测量可靠性的另一个因素是:在频率较低时,电荷会在电极与待测溶液交界面上滞留,从而产生极化效应。一般来说,当测量频率低于10 kHz时,电极极化效应对测量结果的影响将不容忽视。为了保证在较低频段下的准确测量,Wakamatsu[21]提出了一种四电极测量方法,该方法是将一对环形线圈插入待测悬浮液内,利用该组线圈提供测量电流;将另一对电极置于悬浮液两端作为接收器,探测悬浮液的测量信号。这种四电极方法把测量电极与提供电流电极分离开来,在原理上消除了电极极化的影响。

细胞悬浮液EPs测量的最终目标是获得悬浮液中细胞的电参数信息。目前,从悬浮液测量结果获取细胞信息的主要手段是基于细胞弛豫现象构建解析关系[22],在这过程中,细胞模型是建立解析关系的基础。最初的细胞模型是由Hanai所提出的单壳模型(Single-Shell Model,SS),该模型是将细胞膜结构等效为一层绝缘壳,细胞质等效为均匀的导电体[23]。SS模型具有结构简单的优点,适用于球状无细胞器的细胞EPs检测(如红细胞)。然而,对于生物体中大部分细胞,细胞内含有细胞核及细胞器等复杂结构,这些结构的存在会对细胞EPs产生影响,SS模型把细胞质和细胞核均简化为均匀导电体,因而并不能准确的解析这类细胞的介电特性。为此,Irimajiri等[24]考虑到细胞核膜对细胞EPs的影响,提出双壳模型(Double-Shell Model,DS),DS模型是在SS模型的基础上,在细胞质中加入一层球形绝缘壳作为细胞核的等效。DS模型成功模拟了生物体内大部分的细胞结构,为细胞EPs的解析提供了可靠的模型基础。

随着研究的深入,细胞悬浮液EPs测量技术正不断的完善,细胞模型也朝着更加精确的方向发展,这些研究成果极大推动了细胞EPs在医学上的应用。

1.2 开端同轴线法测量技术的发展

在上世纪70年代,开端同轴线方法就已经被学者提出。当时,对于生物组织EPs测量主要基于传输线理论,在测量时需要将待测物置于传输线或电容器内部,因而对待测物的尺寸有严格的要求[25-26]。1972年,Iskander等[27]为了解决待测物尺寸问题,提出在同轴探头终端加入旁路电容,并将待测物紧贴探头终端,通过反射系数计算待测物的EPs。之后,他们又在理论上分析了同轴探头终端的边缘场效应,为以后的研究提供了电磁理论基础[28]。在1981年,Mosig小组[29]基于以前的研究,将波导传输线法测量组织EPs推广至同轴线法,并正式提出开端同轴线测量技术。

在开端同轴线测量技术提出之后,众多学者围绕着测量模型、测量误差、同轴探头电磁分析等方面开展了大量的工作。在测量模型方面,Stuchly等[30]在研究中使用等效电路模型,将开端探头终端及待测物分别用集总元器件进行等效,使测量中复杂的电磁计算大为简化。Zhang等[31]基于多项式拟合给出了更为精确的电路模型,保证了开端同轴线在1 GHz高频下测量结果的准确性。在测量误差方面,Otto等[32]发展了一套以测量开路、短路和短腔为基础的校准方法,提高了测量数据的可靠性。进一步,Nyshadham等[33]比较了甲醇、水、氯化钠溶液(30 ng/L)分别作为标准液时所测量误差的大小,研究指出相比甲醇和氯化钠溶液(30 ng/L),水作为标准液时测量误差较小。在测量过程中,待测物表面需要与探头紧密接触,若接触不良则会在测量反射面上产生一空气层,影响测量结果,Jarvis等[34]针对这种情况所带来的测量偏差进行了分析,给出空气层厚度与测量误差的关系。另外,国内的张亮[35]运用三种半径尺寸的探头测量多个待测物,并对测量结果进行比较,发现测量误差随着探头尺寸增加而变大,且不同待测物误差增加程度并不相同。在同轴探头电磁分析方面,Hoshina等[36]利用时域有限差分方法对同轴探头的测量深度进行了研究,研究得到同轴探头的测量范围为一半球形区域。Gajda等[37]分别利用矩量法和有限元法对同轴探头及待测物建立电磁模型,通过数值计算证明了探头开端处的边缘电容与待测物满足线性关系,从而在理论上验证了Stuchly等所提出的等效电路模型。

经过近40年的发展,开端同轴线法测量技术已取得了相当丰硕的成果,但随着研究的深入,同时也发现不少问题尚未解决。比如目前开端同轴法是基于发射参数计算待测组织EPs,方法本身要求组织有足够的厚度才能保证测量的准确性,然而在一些情况下,人体组织尺寸较小(如淋巴结),此时基于发射参数所测量的结果误差较大,需要对其校正。另外,目前所使用的测量设备及探头大多是基于通用的商业化设备,然而生物组织尤其是人体组织EPs对测量设备具有特殊要求:用于在体测量时,测量设备需要有严格的电气隔离等措施;对探头的设计也要考虑生物安全性及无菌化处理等因素;还有一些在特殊环境开展的测量,如磁共振系统下,需要考虑测量设备与其他医疗仪器具有良好的兼容性。商业化测量设备一般在设计上没有考虑上述要求,大大限制了生物EPs测量的应用,因此,专用于生物组织EPs测量系统的开发具有重要的意义。

1.3 MR EPT技术发展

1991年,Haacke等[38]在研究中注意到在磁共振成像过程中,人体组织会与射频线圈发生“耦合”,使空载状态下均匀的射频场(B1场)在人体中分布不均匀,这种不均匀分布现象是由于人体尺寸与射频场波长在可比拟情况下,组织EPs与电磁场相互作用造成的。因此,Haacke认为磁共振所检测的人体信号必然包含了组织EPs的分布信息,从而提出一种利用磁共振成像技术获得人体组织EPs的方法。Haacke的研究工作为生物组织EPs测量开辟了全新的发展方向,使活体组织EPs无创成像成为可能。之后,Katscher等[39]从电磁理论出发,建立了组织EPs与磁共振B1场的联系,给出由MR信号获取组织EPs的求解方法,Katscher在文章中把这一技术命名为MR EPT。

在MR EPT实现过程中,首先需要获得B1场分布,但B1场分布情况并不能由磁共振系统直接给出,而需通过检测磁共振成像信号计算得出B1场分布。磁共振系统所检测的成像信号同时包含了正圆极化场(B1+)与负圆极化场(B1)信息(在磁共振研究领域,B1+与B1也被分别称为发射场和接收场)[40]。对MR EPT而言,组织EPs仅与B1+相关,因此,从成像信号中提取B1+场的信息成为MR EPT研究的前提。目前对B1+和B1幅度的分离已有大量的研究,然而对B1+和B1相位的分离仍然面临着巨大的挑战。为此,Wen[41]巧妙地利用鸟笼线圈的正交特性,即鸟笼线圈发射模式与接收模式的极化相反,进而可近似认为发射场相位等于磁共振信号相位的一半,并据此对组织电导率和电容率进行成像。另外,Sodickson等[42]提出局部麦克斯韦成像方法来求解发射场相位,该方法基本原理是:在多次发射与接收中,改变收发一体阵列线圈的发射通道,从而获得多组不同发射通道的成像信号,并基于所得的多次扫描信号求得发射场分布。

在获得B1+场分布后,还需要利用相关算法进行重建,才能最终得到组织的EPs断层成像结果。目前主要的重建方法是基于麦克斯韦方程组,建立组织EPs与B1+场之间的量化关系,从而算出组织EPs分布。但在实现过程中,由于生物体介电特性分布情况非常复杂,使重建的计算量过于庞大,数值求解步骤也相当繁琐。为了降低EPs重建的复杂度,Wen[41]从人体组织出发,假设在成像区域组织EPs变化不大,进而可采用均匀分层的计算模型对其重建,使计算过程得到简化。此外,Bulumulla等[43]考虑到在磁共振成像系统采用鸟笼线圈发射时,场场中平行于主磁场分量()相对于其他两个分量要小很多,在重建计算时可以忽略,从而降低了求解空间的维数,减小了重建计算量。

总体来看,作为一种全新的EPs检测手段,MR EPT技术自2007年被提出以来就成为MR及生物EPs领域的研究热点。经过多年的发展,在众多学者的努力下,MR EPT技术已取得了长足的进步。但是到目前为止,由于技术上还存在许多问题没有研究透彻,以及磁共振扫描过程中噪声等客观因素,MR EPT的成像质量还远不能满足临床的实际需要。因此,对于MR EPT技术而言,如何提高组织EPs测量的准确度,仍然是现阶段亟待解决的核心问题。

2 生物组织EPs测量技术医学应用研究

在生物组织EPs测量技术发展的基础上,EPs测量的医学应用的研究也同时开展。尤其在近几年,从微观细胞到宏观组织器官层面、从离体检测到在体成像,EPs在医学应用方面都取得了令人瞩目的成果。

2.1 细胞悬浮液EPs 检测医学应用研究

Qiao等[44]对正常乳腺细胞、早期乳腺癌细胞以及浸润乳腺癌细胞悬浮液EPs进行测量,发现三种细胞悬浮液EPs有显著的差异。Qiao等[44]还指出利用这种差异,可以为乳腺癌临床诊断提供一种高效、经济的检测手段。Heileman等[45]将EPs测量用于细胞行为的检测,分别对细胞分化、有丝分裂、细胞毒性及凋亡、药物筛选等方面做了详细阐述。Сharwat等[46]把生物光学探测与EPs测量相结合,并将两种技术整合在生物芯片中。基于该芯片,Сharwat等[46]对肿瘤细胞的免疫应答进行观测,发现非贴壁免疫细胞在肿瘤免疫反应中扮演着重要的角色。Hayashi等[47]在研究中分别测量了双凹盘形红细胞、棘形红细胞、球形红细胞的EPs,发现红细胞的形态会对EPs产生影响。由于多种疾病(如镰刀细胞贫血症[48]、糖尿病[49])都会使红细胞的形态发生改变,因此,红细胞EPs可以作为研究上述疾病的重要指标,进而用于临床诊断。

2.2 开端同轴线法测量技术医学应用研究

Sugitani等[50-51]利用开端同轴探头对外科手术切除的肿瘤组织进行测量,发现肿瘤的体积分数与肿瘤组织EPs具有相关性,该研究成果提示通过测量肿瘤组织EPs可以快速有效地获得肿瘤体积分数信息。在此基础上,该研究小组对非均匀肿瘤组织采用Bruggeman等效介质理论模型,通过EPs计算浸润性导管癌的体积分数。本文作者曾对磁共振引导聚焦超声消融手术(MRgFUS)中不同消融温度下组织EPs进行测量,并考虑到不同场强磁共振系统的共振频率,在研究中采用多频率点测量方式,给出多种组织在消融手术中组织EPs的温度及频率曲线[3]。Endo等[52]研究了肝脏组织在微波加热后,组织含水量与电导率和电容率的关系。基于之前的研究成果[3,52],组织EPs测量可应用于肿瘤消融手术的监测和评价,确保病人的手术安全和治疗效果。此外,Brusson等[53]基于心脏组织含水量与EPs的联系得出在心脏除颤消融术中,心脏组织烧伤深度与反射系数的量化关系,并运用开端同轴探头对心脏消融时组织的EPs进行测量,获取除颤手术的组织烧伤深度信息。

2.3 MR EPT医学应用研究

由于MR EPT是最近几年才被学者所提出的新兴技术,目前MR EPT在医学应用研究大多还处于探索阶段。在初期探索研究中,Voigt等[54]在对MR EPT研究的基础上,开展了6例志愿者脑部组织电导率成像。与此同时,Lier等[55-56]通过脑组织的电导率成像,研究脑肿瘤的电导率变化,该研究小组又进一步对失血性休克脑组织电导率分布进行了研究,发现梗死部位电导率与正常脑组织在成像结果中存在差异。Kim等[57]在最近的研究中,利用MR EPT技术对65位被确诊为浸润性乳腺癌的女性实施在体电导率成像,研究发现肿瘤的电导率大小与HER-2有着相关性。

3 结论

电磁特性是物质的固有属性,生物组织作为一种特定的物质也不例外。在微观粒子层面上,电子、原子核都有电磁属性,生物细胞的膜电位等都为大家所熟悉;在宏观层面上,人体组织有大量的电磁现象,如心电、脑电、肌电等等。因此,电磁场与生物组织的相互作用必然十分复杂。同时,由于电磁场涵盖的频段范围太广泛,且不同频段的电磁场特性迥异,因此生物电磁相互作用的研究内容和角度也非常丰富。虽然近年有大量学者开展了相关的研究工作,但是对生物电磁作用机制的探索,还只是冰山一角。

组织EPs作为生物体固有的电磁属性是描述生物电磁特性的重要参数,因此也是联系生命科学与电磁学重要的纽带。经过众多学者多年来的努力,生物组织EPs测量技术已获得了长足发展,其在医学中的应用研究也取得了令人瞩目的成果。在下一阶段的研究中,以MR EPT为代表的全新测量技术,将为生物组织EPs测量和临床应用开辟更加广泛的天地。

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Measurement of Dielectric Properties of Biological Tissues: A Review

ZENG Hai-ping1, HAN Ji-jun2, XIN Xue-gang2
1. Department of Gastroenterology, General Hospital of Guangzhou Military Сommand of PLA, Guangzhou Guangdong 510010, Сhina; 2. School of Biomedical Engineering, Southern Medical University, Guangzhou Guangdong 510515, Сhina

Abstract:Recently the researches on electrical properties (EPs) of biological tissues has gained more attention with the development of new techniques in the medical and electromagnetic felds. The EPs of biological tissues are the inherent physical properties when exposed in the non-ionized electromagnetic felds. The EPs can be directly measured and will decide the distribution of the electromagnetic felds inside the biological tissues. On the other hand, the EPs vary with different pathological conditions of tissues. Lots of research has demonstrated that the EPs usually alter much even to several folds when compared them between benign and malignant tissues, indicating that EPs own great potential applications for the early detection of tumors at clinic. In this review, the progresses of biological EPs measurement technology were introduced, including several recent applications in medical research.

Key words:electrical properties of biological tissues; cell suspension; open ended coaxial probe; magnetic resonance electrical properties tomography

[中图分类号]R318

[文献标志码]A

doi:10.3969/j.issn.1674-1633.2016.05.002

[文章编号]1674-1633(2016)05-0005-07

收稿日期:2016-02-01

基金项目:国家自然科学基金(61172034,61528102);广东省自然科学基金(2015A030313234);广东省省级科技计划项目(2015B020214006);广州市科技计划项目(2014J4100160)部分资助;上海科技计划项目(15441907500)。

通讯作者:辛学刚,教授,博士生导师。研究方向为磁共振成像技术及应用、肿瘤微环境检测、肿瘤早期发现、非电离电磁场和生物组织作用机制。