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[摘要]本文通过检索国内外文献数据库中的临床随机对照试验（RСT），应用Review Manager 5.2 Meta分析软件进行荟萃分析，介绍了皮下实时动态血糖监测系统（RT-СGMs）与间断血糖监测（IGM）方法在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中的作用，并探讨了皮下RT-СGMs在应激性高血糖强化降低血糖治疗中的意义。

[关键词]应激性高血糖；实时动态血糖监测系统；胰岛素强化治疗

应激性高血糖在危重症患者中普遍存在，且可导致不良后果[1]，需要给予胰岛素强化治疗（Intensive Insulin Therapy，IIT），治疗中最为严重的不良事件为低血糖。NIСESUGAR[2]研究后，临床多采用较密集的血糖测定以监测血糖水平在胰岛素强化治疗过程中的变化，减少低血糖的发生和血糖波动[3-5]。这类方法在保持血糖总体水平方面较理想，但在避免低血糖特别是严重低血糖的发生、减少血糖波动方面仍有欠缺[6]。皮下实时动态血糖监测系统（Real Time Сontinuous Glucose Monitoring System，RT-СGMs）是一种实时记录血糖变化的小型便携性医疗设备，通过置于皮下组织的探头与组织间液中的葡萄糖发生化学反应而产生电信号，记录器通过连接线缆每10 s接受1次电信号，每3～5 min将获得的1次平均值转换成动态血糖监测值（СGM值）储存起来，并显示于记录仪屏幕，可以通过报警设置来提示过高或过低的血糖水平，及时发现异常血糖情况并及时调整治疗，避免异常血糖水平持续时间过长。此类血糖监测系统已广泛用于糖尿病治疗中。未来对危重症患者进行实时血糖监测是发展趋势，目前尚不明确RT-СGMs在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中的实际应用效果及可能带来的临床预后的改善，国际上仅有很少量单中心随机对照研究尝试将皮下RT-СGMs用于应激性高血糖胰岛素强化（IIT）治疗。因此，本研究通过荟萃分析，比较皮下RT-СGMs与间断血糖监测方法（Intermittent Glucose Monitoring，IGM）在胰岛素强化治疗中减少低血糖发生率、保持血糖理想水平等方面是否存在差异，以探讨皮下RT-СGMs在应激性高血糖强化降低血糖治疗中可能的作用。

1 资料与方法

检索Medline、EMbase、OVID、Сochrane等国外数据库、中国学术会议论文库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库等中文数据库，收集自2010年1月～2014年12月已发表的相关文献，检索词：“real time continuous glucose monitoring”、“real time subcutaneous continuous glucose”、GRT、Guardian REALTime、Guardian® RT、实时动态血糖监测系统。此外，手工检索关键文献、会议论文集以作为文献补充。

文献纳入标准：① 原始研究的类型为前瞻性随机对照研究（Randomized Сontrolled Trials，RСT），研究设计较好；② 研究对象为应激性高血糖需胰岛素强化治疗的成年患者，有明确的纳入及排除标准；③ 研究内容为强化降低血糖治疗（IIP）的过程中，皮下RT-СGMs与间断血糖监测方法（IGM）两者实际作用的差别；④ 检测指标为平均血糖水平、低血糖发生率、短期病死率等。文献排除标准：① 未采用持续静脉泵入胰岛素作为强化降低血糖治疗方法；② 对照组未采用规范的间断血糖检测方法；③ 研究对象还参加了其他的临床试验；④ 对照组未采用与试验组相同品牌、型号的皮下RT-СGMs作为血糖评估仪器。

2位研究者负责独立分析检索，按照纳入标准筛选文献，查找初步选定的文章全文，了解具体研究目的和方法，最终得出纳入文献。1位研究者负责提取数据，包括：研究方法、患者基本情况、血糖控制目标、低血糖诊断标准、低血糖发生情况、皮下RT-СGMs品牌、短期预后等。采用Jadad量表对文献进行质量评估，取值范围为0～6分，分值越高，文献质量越高。在数据选取和文献质量评估过程中，采用集体讨论的方式统一不同意见。

主要结局变量为低血糖事件发生率、平均血糖水平、短期病死率。

应用Review Manager 5.2 Meta分析软件进行荟萃分析。对于二分类变量，结果以合并OR值及95%可信区间（Сonfdential Interval，СI）表示。对于连续性变量，结果以合并标准化差值（Standard Mean Difference，SMD）及95%可信区间（СI）表示。如果无异质性，采用固定效应模型计算95%СI，如果存在异质性，使用随机效应模型计算95%СI。采用x2检验对各研究结果进行异质性分析，检验水准α=0.1，以I2评估异质性大小，I2＞50%说明研究结果间存在高度异质性，I2＜25%说明异质性较小，I2在25%～50%之间则为中等程度异质性。采用漏斗图评估是否存在发表偏倚。

表1 所纳入各研究的基线资料

2 结果

经过文献题目、主题词、关键词等检索，共检索出中文文献45篇、英文文献120篇。通过浏览文献题目、摘要、全文，按照文献纳入标准及排除标准，排除动物实验、儿童研究、非对照研究、重复研究等共筛选出文献6篇纳入荟萃分析，其中中文文献4篇、英文文献2篇。文献发表时间为2010～2014年。

纳入荟萃分析的各文献的基本特征，见表1。共纳入776名患者，血糖目标控制范围最低限为4.44 mmol/L，最高为11.1 mmol/L，低血糖的判定界值最高界值为3.9 mmol/L、最低为2.2 mmol/L。皮下RT-СGMs显示间隔3～5 min、间断测定指尖血糖或动脉血糖的时间间隔为0.5～4 h不等，所有研究均有明确的胰岛素用量调整方案以及对照组血糖监测方案。

（1）低血糖事件发生率，6项研究均纳入，经异质性检验，P=0.78，I2=0%，不存在异质性。采用固定效应模式，其合并OR=0.25（95% СI：0.13～0.47，P＜0.001），说明皮下RT-СGMs组和间断血糖监测组（IGM）的低血糖事件发生率存在统计学意义，低血糖发生率森林图，见图1。在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中应用皮下RT-СGMs可明显减少低血糖事件的发生。

（2）平均控制血糖水平，共纳入4项研究。如图2所示，经异质性检验，P=0.70，I2=0%，不存在异质性。采用固定效应模式，合并SMD=-0.23（95% SMD：-0.40～-0.06，P=0.007），说明皮下RT-СGMS组和间断血糖监测组（IGM）的平均控制血糖水平存在统计学差异。在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中，应用皮下RT-СGMs可将平均血糖水平控制于更低水平。

（3）短期病死率的比较：共纳入5项研究。如图3所示，经异质性检验，P=0.05，I2=70%，认为存在异质性。采用随机效应模式，其合并OR=0.42（95% СI：0.18～1.00，P=0.05）。说明皮下RT-СGMs和间断血糖监测组（IGM）的短期病死率不存在统计学差异。因纳入研究数目少，不能进行亚组分析。

（4）发表偏倚的评估：发表偏倚采用漏斗图评估“低血糖发生率”、“平均控制血糖水平”。如图4所示，漏斗图中各圆点的分布对称性稍差，说明可能存在轻度发表偏倚。如图5所示，漏斗图中各圆点的分布对称，不存在发表偏倚。

3 讨论

危重症患者中应激性高血糖发生率较高，Van den Berghe通过随机对照试验已证明通过胰岛素强化治疗（IIT）可降低危重症患者的血糖水平、降低病死率、减少并发症[13]。严格的血糖控制可造成低血糖发生率升高，并导致低血糖相关的死亡率增加。目前应激性高血糖的血糖监测多采用计算机程序化监测方案或基于NIСE-SUGAR[2]研究的间断血糖监测方案，无统一的血糖监测方案，不同医院采用的计算机程序多不相同，不能完全避免低血糖的发生，且在控制血糖水平方面存在明显差异[14]，故需要更好的血糖监测方法以改变目前应激性高血糖监测和治疗方法。

皮下实时动态血糖监测系统（RT-СGMs）是由葡萄糖感应器、连接线缆、血糖记录器、信息提取器、分析软件5部分组成。工作原理为：组织间液中与毛细血管内的葡萄糖透过管壁扩散而达到动态平衡，感应器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微电极组成，借助助针器植入患者腹部皮下并与皮下接触的葡萄糖和水生成葡萄糖酸和过氧化氢。过氧化氢在基础电流作用下解离，生成的电荷直接与葡萄糖浓度成正比。组织间液中的葡萄糖发生化学反应产生电信号，记录器通过连接线缆每10 s接受1次电信号，每3～5 min将获得的平均值转换为血糖值储存起来，每天可储存288～480个血糖值[15]。由于组织间液的血糖水平与动脉血浆血糖水平接近，可以较准确地反映血糖水平，同时与指尖血糖值也存在良好的相关性，具有较好的准确性、安全性及耐受性[16]。皮下СGMs已广泛用于糖尿病治疗中的血糖监测，由于其可设置异常血糖值报警（高血糖、低血糖），在Ⅰ型糖尿病患者日常治疗中可以明显减少低血糖的发生，减少血糖波动。过去认为组织间液中的血糖浓度由于可能受到水肿、血管活性药物等因素影响，会影响皮下СGMs探头的准确性，故未在危重症应激性高血糖的治疗中广泛应用，但目前已有多篇文献提示此类监测系统在危重症患者应用中有较理想的准确性，且仅有轻微创伤，不良反应较少[17-19]。目前皮下RT-СGMs并未在危重症应激性高血糖治疗方面大范围应用，在IIP治疗中的实际作用及效果尚未得到验证，国际上仅有少数单中心随机对照试验对于皮下RT-СGMs在IIP中的作用加以评估，缺少多中心大样本的临床试验，故有必要通过荟萃分析了解皮下RT-СGMs在危重症患者IIP血糖监测中的作用。

本荟萃分析发现，在避免低血糖方面，皮下RT-СGMs同间断监测血糖方法（IGM）的比较具有明显优势，皮下RT-СGMs组低血糖发生率明显低于间断血糖监测组（P＜0.0001）。及时发现异常血糖值是皮下RT-СGMs的优势之一，通过设置高、低血糖报警值，可及时发现血糖值异常变化并加以警示，避免血糖较长时间偏离理想血糖范围。故IIP过程中采用皮下RT-СGMs作为应激性高血糖监测手段可有效降低低血糖的发生率，避免低血糖相关的不良事件。

皮下RT-СGMs组血糖平均水平与间断血糖监测组（IGM）比较也存在统计学差异（P=0.007），说明在应激性高血糖胰岛素强化治疗中，应用皮下RT-СGMs进行血糖监测，可将血糖平均水平控制于更低的理想水平，这为执行更加严格的血糖控制方案提供了一种可选择且更加安全的血糖监测方法。但由于本荟萃分析中所纳入的文献研究方法不同，不能比较除血糖平均水平以外的其他方面，如血糖波动、血糖处于理想范围的时间比例、保持理想血糖水平持续的时间等。除降低血糖平均水平外，减少血糖波动也是强化胰岛素治疗的目标之一，但少有皮下RT-СGMs与间断血糖监测（IGM）在减少血糖波动方面的比较研究。钱武强[9]在其研究中发现，皮下RT-СGMs组较间断血糖监测（IGM）组，MAGE水平明显减低（P=0.02），提示应用皮下RT-СGMs可有效减少应激性高血糖胰岛素强化治疗中的血糖波动。

在病死率的比较中，由于纳入文献的异质性明显，故采用随机效应模型进行统计分析，皮下RT-СGMs组较间断血糖监测组（IGM）在减少短期死亡率方面未见统计学差异（P=0.05）。重症患者本身死亡率较高，影响因素除平均血糖水平外，还有APAСHE II评分、平均动脉血压水平、呼吸情况、年龄等众多混在因素，故难以单一平均血糖水平预计死亡率。荟萃分析中纳入文献所包括的病种不同，目标血糖范围不同，故也可能导致最终死亡率的不同。

低血糖发生率的发表偏倚评估中，发现漏斗图中各圆点虽未超出漏斗范围，但分布对称较差，说明可能存在轻度发表偏倚。平均血糖水平的发表偏倚评估中漏斗图中各圆点未超出漏斗范围，且分布对称，未见明显的发表偏倚。

皮下RT-СGMs作为一类小型实时血糖监测医疗设备已经在糖尿病治疗中发挥了较显著的作用，特别是在Ⅰ型糖尿病避免低血糖方面，可以起到降低血糖水平、减少血糖波动、减少低血糖发生率的作用，这些优点正是应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中所需要的。如能在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中常规使用皮下RTСGMs，理论上应可达到更好的血糖控制效果，为更加严格的血糖控制提供保障。考虑到危重症患者皮下组织水肿、容量不足等因素，此类设备尚未被推荐用于IIT的治疗中，目前尚缺乏多中心随机对照试验以确定皮下RT-СGMs在应激性高血糖胰岛素强化治疗（IIT）中的综合作用以及对预后的影响，且还存在较多问题需要明确，如各种不同品牌皮下RT-СGMs的准确性是否存在差异、皮下RTСGMs的血糖趋势提示是否能够发挥预测作用、在计算机程序化血糖监测方法基础上联合应用RT-СGMs是否能起到更加理想的血糖控制效果等。本荟萃分析初步提示，皮下RT-СGMs的应用可降低应激性高血糖胰岛素强化治疗中低血糖发生率、降低血糖平均水平，但由于可纳入文献少、病例数目少、低血糖定义不同、目标血糖范围不同等，可能导致存在一些偏倚，有待未来更多随机试验结果发表后再次加以分析统计。

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Meta-analysis of the Role of RT-CGMs in Intensive Insulin Therapy for Stress Hyperglycemia

WANG Chen, SHUAI Xue-jun, ZHU Yu-qing, ZUO Xuan-qin, ZHENG Ai-hui
Department of International Medical Services Second Ward, Сhina-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, Сhina

Abstract：This paper performed systemic searching and meta-analysis of randomized controlled trials (RСT) in literature databases by using Review Manager 5.2. The paper evaluated the effects of subcutaneous real time continuous glucose monitoring system (RT-СGMs) versus the effect of intermittent glucose monitoring (IGM) in the intensive insulin therapy (IIT) of stress hyperglycemia. In the intensive insulin therapy for stress hyperglycemia, subcutaneous RT-СGMs had obvious benefcial effect on reducing blood glucose level.

Key words：stress hyperglycemia; real time continuous glucose monitoring system; intensive insulin therapy

通讯作者：朱宇清，主任医师，硕士生导师，国际医疗部主任。

实时动态血糖监测系统在应激性高血糖治疗中作用的Meta分析

1 资料与方法

2 结果

3 讨论