眼反应分析仪在角膜屈光手术中的应用
Muhammad Ahmad Khan1,3，郝蕴2a，李贝2a，张海霞2b，林丁1,3
1.中南大学 爱尔眼科学院，湖南 长沙 410015；2.首都医科大学 a.基础医学院；b.生物医学工程学院，北京100069；3.长沙爱尔眼科医院，湖南长沙 410015
[摘 要]近年来，随着角膜屈光手术技术的蓬勃发展及社会生活水平的提高，角膜屈光手术已成为治疗近视的主流手段。该手术因角膜瓣的制作及对角膜的切削，减少了角膜厚度，削弱了角膜生物力学完整性，对术后眼压、生物力学性能产生影响，也可能导致继发性圆锥角膜、角膜扩张等并发症的发生。本文结合角膜生物力学特性，就眼反应分析仪（Ocular Response Analyzer，ORA）的原理，测量特点以及在准分子激光角膜屈光手术中的应用进行综述。
[关键词]眼反应分析仪；角膜屈光手术；角膜力学特性；临床应用
未矫正的屈光不正是目前全球视力损害的最主要原因[1]，其中近视的发生率最高。中国人口近视发生率为33%，为世界平均水平的1.5倍，约达4亿人口。青少年更为近视高发群体，发病率高达50%～60%，位居世界第一[2]。角膜屈光手术以其先进快捷的手术技术和良好的术后视觉质量，受到越来越多近视患者的青睐。随着科技进步与人们对视觉质量要求的增高，眼科界开始从生物力学角度深入探讨和研究角膜屈光手术的安全性与稳定性。中国知网调查数据显示，自2006年至今的10年间，涉及角膜屈光手术与角膜生物力学的文献报道633篇，研究进展迅速。而眼反应分析仪（Ocular Response Analyzer，ORA）是一种新型在体角膜生物力学测量仪器，在反映角膜生物力学特性新指标的同时，提供眼压值参考，为角膜屈光手术后较长时期内不能使用接触式眼压计，排除角膜厚度干扰等情况下监测眼压及角膜生物力学特性变化提供了良好的手段，为角膜屈光手术患者术前评估、术后眼压监测随访等提供了有效参考。
1 ORA的工作原理
ORA是由美国Reichert公司（Reichert Inc.，Depew，NY）开发的一种新型的非接触喷气式“眼压计”，也是临床较常用的在体角膜生物力学参数测量仪器。该设备在去除角膜厚度因素影响下进行在体眼压测量，同时获得活体角膜生物力学特性的相关指标。在不与活体眼角膜接触的前提下，ORA通过自身产生的脉冲气流，对角膜产生动态双向压平过程，利用电子光学系统监测角膜形变，记录压力结果，从而计算出眼内压（Intraocular Pressure，IOP）和角膜生物力学参数。测试时，ORA对准角膜中央产生脉冲气流，使角膜由凸向内压平，系统记录此时的眼压值P1，即为第一次压平时的眼压。此后，角膜继续内陷，脉冲气流关闭，作用于角膜的压力降低，角膜向外恢复形变，经历第2次压平，此时系统测得的眼压值记为P2，随后角膜形态恢复原状。ORA测试信号，如图1所示[3]。角膜由于自身具有黏滞性，在ORA测量时向外运动中经历第2次压平的时间发生滞后，导致前后2次压平状态的压力值不相等。ORA通过内部软件计算给出4个数值：角膜滞后量（Corneal Hysteresis，CH）、角膜阻力因子（Corneal Resistance Factor，CRF）、可重复的模拟Goldmann眼压值（IOPg）和角膜补偿眼压值（IOPcc）[3-5]。
图1 眼反应分析仪测试信号
2 ORA测量的参数指标
ORA所获得的测量参数CH、CRF，代表了角膜的生物力学性能：CH=P1-P2，它反映角膜吸收和消散能量的能力；CRF=P1-kP2，k=0.7[6]，是角膜受压产生形变时的黏性和弹性阻力累积效应，即角膜整体硬度，它反映了角膜总体抵抗外力的能力。ORA由于自带角膜补偿机制软件，其测得的角膜生物力学特性参数应更准确、更可靠及稳定[7]。IOPg与IOPcc为眼内压的真实值提供了可信的参考：IOPg是测量过程中P1、P2的平均值，即（P1+P2）/2，根据临床眼压测量金标准Goldmann压平式眼压计（Goldmann Applannation Tonometer，GAT）[7]测量结果校正所得，相当于GAT；而IOPcc是根据所测CH对IOP进行校正所得到的眼压值。Montard等[8]研究发现，ORA在正常眼的相应参数测量时，双眼间一致性较好（r=0.84，P＜0.01）且变异低（CV=8.52%），这表明了该仪器测量的准确性高。近年来，ORA系统软件开发出“波形评分”功能，通过脉冲气流信号的波形评分，为测量结果的可靠性提供了参考，波形分数（Wave Score，WS）＜3.5者提示测试信号不可靠，结果需要舍弃[9]。ORA作为活体角膜生物力学检测仪器，准确度高，可重复性好[10]，且不需表面麻醉，不接触患者角膜，操作方便，可避免交叉感染等风险[11]。
3 ORA在角膜屈光手术中的应用
角膜是眼球外壁透明的生物组织，是眼球最重要的屈光结构。它由上皮细胞层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮细胞层5层结构构成[12]。约占角膜厚度90%的基质层主要由胶原纤维组成，是角膜承载负荷、发挥生物力学性能的主要部分[13]。角膜具有非线性、黏弹性力学特性。角膜的应力松弛现象、蠕变现象和迟滞现象都是角膜黏弹性特性体现。角膜厚度越大，则黏弹性越高，滞后量就越大；角膜越硬，弹性越差，滞后量越小[14]。
角膜屈光手术通过准分子激光对角膜进行屈光性切削，以改变瞳孔区的角膜曲率，达到矫正视力的目的。根据切削部位分为激光表层和板层手术，其中激光表层手术包括准分子激光屈光性角膜切削术（Photorefractive Keratectomy，PRK）、准分子激光上皮下角膜磨镶术（Laser Assisted Subepithelial Keratomileusis，LASEK）、机械法-准分子激光角膜上皮瓣下磨镶术（Epipolis-Laserin situKeratomileusis，Epi-LASIK）及经上皮准分子激光角膜切削术（Trans-Epithelial Photorefractive Keratectomy，TPRK）；板层手术通常指准分子激光原位角膜磨镶术（Laserin situKeratomileusis，LASIK）[15]以及屈光性透镜成型取出术（Refractive Lenticule Extraction，ReLEx）[16]。PRK通过去除角膜表面上皮后用激光切削角膜组织；TPRK同时去除角膜上皮和前部角膜基质层，完成角膜形态的改变；LASEK用角膜上皮环钻切出上皮瓣后用准分子激光进行原位磨镶；Epi-LASIK的激光切削在角膜前弹力层上进行[17]。LASIK手术以机械刀或飞秒激光在角膜表面制作带蒂的板层角膜瓣，翻转角膜瓣后在角膜基质内切削，最后将角膜瓣复位，是目前临床主流的手术方式[18-19]。ReLEx以飞秒激光小切口微透镜切除术（Small Incision Lenticule Extraction，SMILE）最具代表性[16]。SMILE不制作角膜瓣，利用飞秒激光在角膜基质层内特定深度切割出一定大小和度数（厚度）的微型凸透镜或凸柱透镜，并经过角膜周边微小切口取出[20]，是目前认为术后角膜力学特性改变最小的屈光手术[21]。
虽然角膜生物力学特性测量方法多样，但绝大部分为离体测试方法，而且不同的实验条件和实验方法所得的结果可能不尽相同，至今也尚无统一的结论性数据来揭示角膜本身生物力学特性及在不同角膜切削手术方式下生物力学特性变化规律的比较性研究结果。ORA是第一个应用于临床的在体角膜力学特性测试仪器，其提供的测量参数CH、CRF与IOP、中央角膜厚度（CCT）的改变密切相关[22-23]，可为临床提供角膜的力学信息，故迅速被临床认可。
3.1 术前评估和手术禁忌症的筛查
术前角膜状态的评估对角膜屈光手术尤为重要。患者屈光状态、视力、角膜地形图、眼内压、角膜厚度等参数的测量均作为术前常规检查来全面了解受术者的角膜状态，排除圆锥角膜等手术禁忌症[15]。不同疾病、不同角膜状态在ORA参数、信号曲线坡度和波动均有所差异。华人人群中糖尿病患者的CH与CRF高于正常人群[23]，马方综合征的患者角膜CH、CRF值较低[24]，圆锥角膜患者的CH和CRF明显低于正常值[25]。肖卉等[26]通过357例692只眼的角膜生物力学参数分析得出，近视人群的角膜粘弹性及眼球硬度降低的结论。文献报道还指出，高度近视眼、圆锥角膜以及Fuchs角膜营养不良等情况下角膜CH与CRF值较正常降低，这是由以上状态改变了角膜粘弹性造成的[3,22,27]。因此，将ORA检查列入术前圆锥角膜等手术禁忌症的筛查项目，可在CCT与角膜地形图基础上提供更全面的角膜生物力学参考。
角膜屈光手术制瓣及切削过程减少了角膜中央区厚度，改变了角膜原有组织结构，术后角膜的生物力学状态发生改变。角膜厚度对屈光手术后屈光的稳定性，角膜修复与自愈性以及术后角膜并发症产生影响，角膜厚度的改变可能造成术后预期效果与实际矫正效果之间的偏差。基于ORA测量结果，张琳[28]和谢丽丽[29]认为，LASIK手术切削量越多，基质切削越深，对角膜生物力学特性的影响越明显，术后生物力学特性越差。Hamilton等[30]对PRK、LASIK、飞秒激光LASIK 三组患者进行回顾性研究发现，CH的变化和切削深度显著相关。倪寿翔等[31]的研究结果表明，CCT是影响CH及CRF的重要因素，以往的类似研究也可证明此点[32-34]。目前，角膜屈光手术要求术后剩余角膜基质床厚度应＞250 μm，此标准没有考虑角膜生物力学特性是否在安全范围内，所以对术前角膜粘弹性较低的患者，会增加手术风险。因此，将CH、CRF指标及信号曲线的特征分析纳入角膜屈光手术术前检查将会使术前评估更全面，可作为筛查手术高危因素的手段，对于排除圆锥角膜或潜在危险的患者有重要指导意义。
3.2 术后并发症等的预测和眼压的检测
医源性角膜扩张是屈光手术的并发症之一，它是发生在角膜上的一种粘弹性现象[35]，多发生在有潜在圆锥角膜倾向的术眼[36]。术前角膜的生物力学特性、手术切削深度是术后角膜扩张发生的重要因素。术前行ORA检查，测量所得的CH与CRF可能与角膜厚度、角膜曲率、角膜地形图一起发挥早期的监测作用[37]，更好的检测出角膜扩张及其他屈光术后并发症发生的可能。Ambrosio等[38]将角膜生物力学性能纳入屈光手术术前检查的项目之一，提高了角膜扩张等术后风险的预测水平。另外，不少研究表明[27,39-40]，角膜屈光手术包括PRK、LASEK、LASIK、飞秒LASIK等均会造成CH、CRF的降低。除了术后角膜变薄外，手术本身造成的角膜脆弱也是一方面原因。张琳[28]认为，对角膜生物力学参数变化量的影响，Epi的手术切削量对生物力学特性的作用不及LASIK手术明显。因此ORA也许可以在个体化切削和结果预测方面发挥作用。
术后眼压的检测也非常重要，Goldmann压平式眼压计的测量结果（GAT）是临床上测量眼压的“金标准”。Liu等[41]指出压平式眼压计（Applannation Tonometer，AT）测量值与CCT和角膜曲率半径分别存在非线性相关性，而在不同的角膜生物力学状态下，CCT的改变所引起的AT改变量不同。也就是说，正常人群的眼内压GAT测量值随角膜厚度、曲率、角膜生物力学等属性改变而不同。角膜屈光手术改变了角膜几何及力学特性，术后采用Goldmann眼压计测量眼压，其结果可能较真实眼压出现一定偏差。类似于传统非接触式眼压计（Non-contact Tonometer，NCT），ORA采用快速气流对角膜产生的形变来计算眼压，在正常人群中，其IOPcc、IOPg与NCT、GAT有较好的一致性。有报道指出，NCT受CCT、CC影响[5]，而IOPcc与CCT无相关性，减少了角膜本身特性对眼压测量的影响，相比之下，ORA能准确的反映角膜屈光手术术后的眼压[42-44]。Kirwan等[45]对屈光手术术后CCT、角膜曲率、IOP与CH等的测量分析发现，眼压的GAT测量值与ORA测得的IOPg结果一致性较好。因此，手术前后采用ORA测量眼内压，其IOPg可以很好的替代GAT，IOPcc则能在不受角膜厚度、角膜生物力学状态经切削而改变的影响下真实的反映术后眼压，为角膜屈光手术提供更准确有效的眼压监测手段。
ORA具有非接触、避免交叉感染，准确度高的特点，能为临床提供准确的角膜生物力学信息和可靠的眼内压参考，可作为屈光手术术前评估、禁忌症筛查、并发症预测及术后眼内压、生物力学监测的重要仪器，但无法准确测量不能固视患者的眼压。目前针对ORA的研究大多集中在CH、CRF及眼压的数值分析上。也可针对其测量结果显示的图像进行总结分析，更全面的掌握ORA测量提供的信息。同时开展以提高测试数据可靠性为目的的测试技术规范研究，早日形成ORA测试结果对角膜屈光手术具体明确的指导性参考。
[参考文献]
[1] 瞿佳.我国眼视光学领域的学术发展方向[J].中华眼科杂志, 2015,51(1):3-7.
[2] 谢祥勇.儿童近视的中西医防治进展[J].广西中医学院学报,2012, 15(2):80-82.
[3] Luce DA.Determining in vivo biomechanical properties of the cornea with an ocular response analyzer[J].J Cataract Refract Surg,2005,3l(1):156-162.
[4] Reinstein DZ,Gobbe M,Archer TJ.Ocular biomechanics: measurement parameters and terminology[J].J Refract Surg, 2011,27(6):396-397.
[5] Yaoeda K,Shirakashi M,Fukushima A,et al.Measurement of intraocular pressure using the NT-4000:a new noncontact tonometerequipped with pulse synchronous measuremetfunction[J].J Glaucoma,2005,14(3):201-205.
[6] Kotecha A,Elsheikh A,Roberts CR,et al.Corneal thickness and age-related biomechanical properties of the corneal measured with the ocular response analyze[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47(12):5337-5347.
[7] 李从谊,段宣初.ORA眼反应分析仪的临床应用价值[J].国际眼科杂志,2009,9(5):934-937.
[8] Montard R,Kopito R,Touzeau O,et al.Ocular response analyzer: feasibility study and correlation with normal eyes[J].J FrOphth almol,2007,30(10):978-984.
[9] Lam AK,Chen D,Tse J.The Usefulness of Waveform Score from the Ocular Response Analyzer[J].Optom Vis Sci,2010,87(3):195-199.
[10] Oqbuehi KC,OsuagwuUL.Corneal biomechanical properties: Precision and influence ontonometry[J].Cont Lens Anterior Eye,2014,37(3):124-131.
[11] 邱佳冀.ORA在角膜生物力学特性研究中的应用[D].北京:北京协和医学院,2010.
[12] 赵堪兴,杨培增.眼科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008.
[13] 葛坚.眼科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2011.
[14] Elsheikh A,Brown M,Alhasso D,et al.Experimental assessment of corneal anisotropy[J].J Refract Surg,2008,24(2):178-187.
[15] 中华医学会眼科学分会角膜病学组.激光角膜屈光手术临床诊疗专家共识(2015年)[J].中华眼科杂志,2015,51(4):249-254.
[16] 王雁.“全飞秒激光技术”的最新发展及其在SMILE手术中的应用[J].中华眼视光学与视觉科学杂志,2014,16(7):388-393.
[17] 徐海琳.高度近视LASEK/Epi-LASIK远期安全性、有效性及角膜后角膜高度研究[D].上海:复旦大学,2012.
[18] Solomon KD,Fernández de Castro LE,Sandoval HP,et al．LASIK world literature review:quality of life and patient satisfaction[J].Ophthalmology,2009,116(4):69l-701．
[19] 李莹.角膜近视屈光手术的安全性与信任度[J].中华眼视光与视觉科学杂志,2012,14(9):513-516.
[20] 赵婧,许烨,周行涛,等.VisuMax飞秒激光准分子激光原位角膜磨镶术矫正高度近视术后角膜前后表面高阶像差变化[J].中华眼耳鼻喉科杂志,2011,11(5):281-284.
[21] Wu D,Wang Y,Zhang L,et al.The corneal biomechanical effects of small incision lenticuleextraction(ReLEx smile) compared with femtosecond laser LASIK:a prospective study [J].J Cataract Refract Surg,2014,40(6):954-962.
[22] Terai N,Raiskup F,Haustein M,et al.Identification of Biomechanical Properties of the Cornea:The Ocular Response Analyzer[J].Curr Eye Res,2012,37(7):553-562.
[23] Narayanaswamy A,Chung RS,Wu RY,et al.Determinants of Corneal Biomechanical Properties in an Adult Chinese Population[J].Ophthalmology,2011,118(7):1253-1259.
[24] Kara N,Bozkurt E,Baz O,et al.Corneal biomechanical properties and intraocular pressure measurement in Marfan patients[J].J Cataract Refract Surg,2012,38(2):309-314.
[25] Ortiz D,Piñero D,Shabayek MH,et al.Corneal biomechanical properties in normal,post-laser in situ keratomileusis,and keratoconiceyes[J].J Cataract Refract Surg,2007,33(8):1371-1375.
[26] 肖卉,范忠义,孟白兰,等.近视人群眼反应分析仪检测结果分析[J].中国实用眼科杂志,2012,30(6):694-697.
[27] Pepose JS,Feigenbaum SK,Qazi MA,et al.Changes in corneal biomechanics and intraocular pressure following LASIK using static,dynamic,and noncontact tonometry[J].Am J Ophthalmol,2007,143(1):39-47.
[28] 张琳.正常人及角膜屈光手术后角膜生物力学特性(ORA)研究[D].天津:天津医科大学,2010.
[29] 谢丽丽.角膜屈光手术前后角膜生物力学特性变化的临床研究[D].天津:天津医科大学,2011.
[30] Hamilton DR,Johnson RD,Lee N,et al.Differences in the corneal biomechanical effects of surface ablation compared with laser in situ keratomileusis using a microkeratome or femtosecond laser[J].J Cataract Refract Surg, 2008,34(12):2049-2056.
[31] 倪寿翔,郁继国,包芳军,等.近视LASIK术后角膜生物力学参数变化的相关性[J].国际眼科杂志,2010,10(12):2305-2307.
[32] 张佳莹,田磊,王立科,等.眼生物力学性质的测量技术与方法[J]中国医疗设备,2015,30(3):8-12,16.
[33] Kamiya K,Shimizu K,Omhoto F.Time course of corneal biomechanical parameters after laser in situkeratomileusis[J].Ophthalmic Res,2009,42(3):167-171.
[34] Franco S,Lira M.Biomechanical properties of the cornea measured by the Ocular Response Analyzer and their association with intraocular pressure and the central corneal curvature[J].Clin Exp Optom,2009,92(6):469-475.
[35] Dupps WJJr.Biomechanical modeling of corneal ectasia[J].J Refract Surg,2005,21(2):186-190.
[36] Randleman JB,Woodward M,Lynn MJ,et al.Risk assessment for ectasia after corneal refractive surgery[J].Ophthalmology, 2008,115(1):37-50.
[37] Kirwan C,O’Malley D,O’Keefe M.Corneal hysteresis and corneal resistance factor in keratoectasia:findings using the Reichert ocular response analyzer [J].Ophthalmoloqica, 2008,222(5):334-337.
[38] Ambrosio R Jr,Dawson DG,Salomao M,et al.Corneal ectasia after LASIK despite low preoperative risk:tomographic and biomechanical findings in the unoperated, stable, felloweye[J].J Refract Surg,2010,26(11):906-911.
[39] Chen MC,Lee N,Bourla N,et al.Corneal biomechanical measurements before and after laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2008,34(11):1886-1891.
[40] Qazi MA,Sanderson JP,Mahmoud AM,et al.Postoperative changes in intraocular pressure and corneal biomechanical metrics:Laser in situ keratomileusis versus laser-assisted subepithelial keratectomy[J].J Cataract Refract Surg,2009,35(10):1774-1788.
[41] Liu J,Roberts CJ.Influence of corneal biomechanical properties on intraocular pressure measurement: quantitative analysis[J].J Cataract Refract Surg,2005,31(1):146-155.
[42] Hager A,Wiegand W.Methods of measuring intraocular pressure independently of central corneal thickness[J].Ophthal mologe,2008,105(9):840-844.
[43] Lam A,Chen D,Chiu R,et al.Comparison of IOP measurements between ORA and GAT in normal Chinese[J].Optom Vis Sci,2007,84(9):909-914.
[44] Hager A,Schroeder B,Sadeghi M,et al.The influence of corneal hysteresis and corneal resistance factor on the measurement of intraocular pressure[J].Ophthalmologe,2007,104(6):484-489.
[45] Kirwan C,O’Keefe M.Measurement of intraocular pressure in LASIK and LASEK patients using the Reichert Ocular Response Analyzer and Goldmannapplanation tonometry[J].J Refract Surg,2008,24(4):366-370.
Application of Ocular Response Analyzer in Corneal Refractive Surgery
Muhammad Ahmad Khan1,3, HAO Yun2a, LI Bei2a, ZHANG Hai-xia2b, LIN Ding1,3
1.Aier School of Ophthalmology, Central South University, Changsha Hunan 410015, China; 2.a.School of Basic Medical Sciences; b.School of Biomedical Engineering, Capital Medical University, Beijing 100069, China; 3.Changsha Aier Eye Hospital, Changsha Hunan 410015, China
Abstract：With the flourishing of surgical techniques and improvement of social living standard in recent years, corneal refractive surgery has become a major approach for myopia correction. By means of flap formation and laser ablation, this type of surgery reduces corneal thickness and breaks down its biomechanical integrity, and hence influences postoperative intraocular pressure and biomechanical features. It may also cause complications such as secondary keratoconus and keratectasia. Combined with the corneal biomechanical properties, this article comprehensively reviewed the the principles and measurement characteristics of ocular response analyzer (ORA) as well as the application of ORA in corneal refractive surgery.
Key words：ocular response analyzer; corneal refractive surgery; corneal biomechanics; clinical application
[中图分类号]R77
[文献标志码]A
doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.03.018
[文章编号]1674-1633(2016)03-0076-04
收稿日期：2016-01-04
基金项目：国家自然科学基金（No.31470914）；北京市属高等学校高层次人才引进与培养计划项目（No.CIT&TCD201504096）。
通讯作者：林丁，眼科疾病基础研究，教授，主任医师，博士生导师。通讯作者邮箱：dlinoph@163.com