个体化精准诊疗：临床中的发展与挑战（上）
张欣然，范应威，廖洪恩
清华大学医学院 生物医学工程系，北京 100084
编者按：面向临床的个体化精准诊疗依托生物医学、数字信息及精密器械技术，通过精确的术前评估、精细的术中操作和精良的药物选择，实现针对个体的高精度智能化诊断治疗。其目标是利用病变的结构与功能信息，为每个病人量身打造最优治疗方案。个体化精准诊疗涉及的领域主要包括智能医学信息诊断、精准诊疗整合系统、以及个体化介入与生物药物治疗等领域的技术创新与整合。精准诊疗和智能医疗近年在国际上已成为医疗健康领域的重点发展目标，而在结合中国国情的精准诊疗技术和设备的研发中我们将面临更多的机遇和挑战。本栏目遴选个体化精确诊疗领域研究、开发及临床应用方面的最新成果进展，这些研究以实施精密治疗从而提高治愈率和患者生命质量为目的，融合多种智能型诊断治疗技术，为彻底清除异常组织并最大程度保留正常组织提供新型精确方法。在创建新型同步诊断治疗方法的同时，我们也期待为将来微创医疗的发展，以及我国医疗器械产业的竞争力的提升提供新的方向。
栏目主编：廖洪恩
廖洪恩，清华大学医学院生物医学工程系教授，分别于1996年获北京大学学士学位，2000年和2003年获日本东京大学硕士和博士学位。曾任日本学术振兴学会特别研究员，日本东京大学工学院特任教员、助理教授、准教授，及美国哈佛大学医学院客座研究员。2010年入选国家“千人计划”(创新人才)，获国家特聘专家称号。翌年起任清华大学医学院生物医学工程系教授、博士生导师。廖洪恩教授主持了30余项三维立体医学影像、微创手术器械与机器人、尖端微创诊疗一体化系统、长距离三维立体显示等重要研发项目。在世界上首次实现微创手术治疗的立体空间透视导航，并成功研制出首台用肉眼即可观察到的具有5米以上图像纵深的立体图像显示装置。该系列成果被美国、英国、德国、俄罗斯、日本等国际媒体广泛深入报道，并在德国汉诺威世界博览会、日本科学未来馆等十几家展览会和博物馆展出。在包括MedIA, Nature Photonics, IEEE Trans系列刊物等发表了190余篇国际期刊和学会Proceedings论文、20余篇综述性文章、280余篇会议摘要，合著和编辑专业书籍9部，拥有专利27项。曾获得国际医学生物工程联合会颁发的IFMBE青年学者奖、日本文部科学大臣表彰、爱立信青年科学家奖、荻野奖等十余项国际/地区性奖项。受邀担任荷兰、加拿大、日本、新加坡等国家科研基金评审委员，以及国家自然科学基金、“长江学者奖励计划”、国家“千人计划”、“万人计划”等评审专家、专家组组长。现任亚洲计算机辅助外科学会副会长、国际医学生物工程联合会亚太组秘书长等职务。
[摘 要]个体化精准诊疗能为重大疾病提供精细化、微创化与高效化的临床诊疗平台，具有巨大的研究与临床意义。临床精准诊断技术是个体化治疗的关键前提。本文综述了临床领域个体化精准诊断、信息融合与可视化技术的最新成果与核心方法，对其趋势与挑战的剖析也体现了广阔的发展与应用前景。个体化精准诊断的持续进步将帮助探寻疾病发生机制，为重大疾病治愈起到关键作用，同时也将推动临床治疗的发展以及诊断与治疗流程的不断完善，推进智能型微创诊疗一体化。
[关键词]个体化精准诊断；高时空分辨率；分子影像；多模态成像；微创诊疗一体化
1 背景
随着临床医学的发展以及社会医疗需求的不断增长，个体化精准诊疗得到日益广泛的重视，在国际上已成为医疗健康领域的重点发展战略。个体化精准诊疗领域的研究与进步涉及医学信息影像、诊断治疗装置系统、生物医药材料、基因抗体细胞等多个方面。其中，面向临床的个体化精准诊疗旨在通过精确的术前诊断、精细的术中操作和精良的术后处理，针对个体进行高精度智能化诊断治疗，解决传统临床医学中存在的早期病变诊出率低、术中实时诊断手段缺乏以及诊断与治疗且相对脱节独立等不足。为每个病人量身打造最优的治疗方案，使疗效最大化和副作用最小化。
临床医学中面临的一项主要挑战是许多严重威胁人类健康的重大疾病的早期诊断与根本治疗。在诊断过程中，对患者的病理及生理信息获取不够全面，对早期病变诊出率不足，可能导致治疗策略的遗漏或失误；在治疗过程中，复杂手术环境下创口大、病灶组织和正常组织难以实现精准区分定位，以及无法及时获取形变状态，都将可能导致治疗方法与范围的误差，降低手术成功率与预后效果。得益于生物医学、数字信息及精密器械等技术的快速进步，临床诊断与治疗已从过去相互独立、单一化向一体化、多样化趋势发展，精准性与靶向性也逐渐增加。不仅推动了常规诊疗向微创高效方向进步，还为许多严重威胁人类健康的重大疾病提供新的诊疗方案。同时，更多的新型诊疗方法已在前临床研究中收获良好成效，深入至分子、细胞级的诊疗将为早期疾病诊断与疾病发生机制的探究提供可能，帮助治疗中的有的放矢。
临床个体化精准诊疗将带动医学科技的革新，并成为提高整体人群的健康水平的必经之路。本文对近年来临床个体化精准诊断领域中最新成果与关键技术进行综述，并对其发展与挑战展开分析讨论,为相关研究提供参考借鉴。
2 精准诊断技术
与传统诊断相比，精准诊断更注重结构与功能信息的同步获取，获得高时空分辨率诊断结果，并希望能深入揭示细胞、分子级信息。目前，临床高分辨率成像技术已得到充分发展，同时基于影像学病理分析和基于微流控芯片平台等高通量诊断新技术，能实现分子与细胞级病理信息检测，为复杂疾病的早期诊断与精准定位提供有效参考[1]。
2.1 常用诊断设备新进展
磁共振成像（MRI）、计算机断层成像（CT）、正电子发射断层成像（PET）、超声成像等无创成像技术在疾病筛查与诊断流程中得到长期而普遍使用，为医生提供宏观结构与生理功能成像。目前，高时空分辨率成像与功能、分子成像成为上述诊断技术进展的主要趋势。多源多排CT与造影技术[2-4]已能实现快速的亚毫米精度成像，成为骨科、血管等组织结构成像的金标准。超声成像有无辐射和高时间分辨率的优点，通过调整超声频率可同时实现高时空分辨率成像，对浅表病灶进行细致观察[5]。同时，功能性MRI（fMRI）通过优化的序列设计，在脑、脊髓、关节等软组织成像中优势明显，不仅能实现精准的结构成像，还能通过对血红蛋白分布、水分子弥散等差异性成像反映定量反应神经元状态，对神经功能进行特异性表征。fMRI在疾病的早期预测中能提供有价值的参考，并帮助识别人眼难以分辨的核团、纤维束等结构，在治疗中实现更好的神经功能保护[6-7]。成像探针能与分子或细胞特异性结合，与CT、MRI、PET等多种成像手段结合能实现分子成像，近十年间得到迅速发展，部分已获FDA批准进入临床[8-9]。其中，纳米粒子能在免疫细胞中聚集，并拥有独特的药物动力学特征，因此在特定的器官、细胞或蛋白的靶向病理学表征中效果显著[10-11]。使用PET实时成像技术进行活体内基因表达探针的成像的研究进一步把功能成像推向个体化诊断水平，通过选择高效探针可对细胞凋亡过程进行高敏感性实时成像，在前临床研究中获得良好效果[12]。高频超声多普勒技术能很敏感地反映微小血管血流动力学特征，在超声微泡的辅助下进行高对比度的功能成像，在动物实验中获得良好结果，并在未来手术实时诊断中彰显可观前景[13-14]。此外，多模态成像也成为趋势，多种模态数据融合能够实现一加一大于二的协同效应，取长补短，从而提供更加丰富和准确的病理生理结构信息，这在科学研究和临床应用中具有重要意义。主要研究关注高分辨率的PETCT/MRI的发展[15]，以及多模态图像之间的配准融合方法，实现不同成像模式的优势互补。
2.2 新型术中精准诊断方法
为获得体内深层次结构的信息，或在术中获取实时诊断信息，一些新型术中微创精准诊断技术在近几十年间蓬勃发展，在临床诊断中的应用转化也日益成熟。
2.2.1 光相干断层成像
光相干断层成像（Optical Coherence Tomography，OCT）是最近发展较为迅猛的光学影像诊断设备之一，从最初在眼部疾病诊断向血管内介入诊断及复杂组织疾病诊断领域扩展。OCT能提供微米级分辨率的生物组织成像，成为分辨术中细胞级结构的有效方法[16]。以脑部疾病为例，2005年起便有学者就将超高分辨率OCT用于人类脑部不同组织与病灶的成像系列研究中[17]，包括正常组织、纤维束与脑膜瘤、高度低度胶质瘤和脉络丛乳头状瘤等肿瘤组织。通过对光学参数的调整，OCT能实现多模式的成像，例如时域频域结合分析OCT[18]、偏振敏感OCT（Polarization Sensitive OCT，PS-OCT）[19]、时域近红外光OCT（Sirius 713 Tomograph）[20]、全场OCT（Full-field OCT，FF-OCT）[21]，对多样化脑组织的精准成像。最近研究表明，OCT系统在结构上的成像能达到微米甚至是亚微米级，并能实时对成像区域图形进行处理和彩色绘制，同时提供了脑部肿瘤与非肿瘤区域的视图[22]。这样的成像与处理能力将为医生提供很好的术中引导判断肿瘤边界，从而更好地保护正常脑功能区域，提升患者术后恢复效果。此外，与光学相干弹性成像（Optical Coherence Elastography，OCE）等实时功能诊断手段的结合将令术中结构辨识更加精准[23]，提升早期病变检出率。
2.2.2 高光谱与荧光成像
荧光成像利用荧光物质对组织细胞的特异结合性，实现对病灶组织的标记，目前在临床中主要运用于肿瘤的外科治疗中。虽然MRI、PET等诊断方法也能对肿瘤进行成像[24-25]，但与荧光成像相比，上述方法存在成本高、速度慢、分辨率比较低等问题，很难精准辨识复杂区域边界。荧光成像的特异性、实时性与无辐射性令其成为术中功能诊断的发展趋势，在肿瘤组织的动态识别方面应用广泛，并为光动力治疗提供精准引导，为精准的诊疗一体化的实现提供理论依据。近十年间生物学与化学领域的进步为荧光成像提供大量特异性的荧光染料[26]，弱光采集与自动识别技术进一步提高了病灶区域边界识别能力。已有研究基于5-ALA荧光与光谱分析在术中实现了实时成像分析。对肿瘤与正常组织分辨中达到了小于0.1 mm的边界判别精度，并进一步设计了荧光-激光诊疗一体化系统对脑肿瘤实现自动治疗[27]。然而，目前在临床中使用的荧光染料对中晚期肿瘤的标记率较高，但对早期肿瘤的特异性仍显不足，这依赖于特异性更强的染料的发现与发明。
高光谱成像（Hyperspectral Imaging，HSI）基于在某个特定光谱波长下病灶与正常组织物理结构或化学成分的显著差异性实现精准诊断。目前在高端显微镜、内窥镜中应用逐渐广泛。高光谱的优势在于丰富的光谱信息将有能力提供丰富多样的高时空分辨率诊断信息。同时，高光谱还能提供固定点的光谱分析，因此对光谱的定点分析能对生物组织的固定光谱特性做更全面的光谱分析[28-29]。结合荧光与高光谱两种成像方式的结合在肿瘤的诊断方面具有重要的意义[30]。高光谱将进一步提升荧光信息的生理学靶向性，将肿瘤的结构功能通过光谱形式展现，可更好地识别组织信息，实现肿瘤的精准分级，同时检测肿瘤血流量和血氧饱和度辨识肿瘤的血管生成和肿瘤代谢等信息等，对个体化精准治疗有重要参考意义。
2.2.3 光学与声学诊断的结合
血管内超声成像（Intravascular Ultrasound，IVUS）与血管内OCT是两种介入式血管疾病诊断方法。IVUS能实时地实现的亚毫米精度级血管壁断层成像，与血管造影成像相比，IVUS能提供更精确的血管内病变的空间位置与病理学边界，在动脉斑块的分级与治疗中备受好评[31]。血管内OCT的分辨率较IVUS更高，能进行10微米级成像，令其在对血管支架植入后内皮化程度的评估中有独特优势[32]，但OCT在成像深度的不足成为其最大的局限。由于OCT与IVUS在血管内诊断中具有很强的互补性，部分研究针对动脉粥样硬化斑块的精准诊断，实现两种诊断方法的硬件整合与影像融合，在动物实验中实现连续扫描，获得较单独使用任一方法更高的诊断精度[33-34]。
光声成像整合了光学与声学成像的非侵入式、高穿透深度、高时空分辨率的优点。此外，由于声学信号的丰富模式预示着光声成像仍有巨大的发展前景。在光声成像技术方面国内外相关的研究者已取得诸多研究成果，包括微血管、乳腺组织与脑部成像、肿瘤尺寸位置测量等，已能实现对单个细胞的无标记成像，也能对药物代谢与血流异常的识别[35-36]。但目前光声成像技术的检测指标还难以满足医疗要求，主要表现为探测方式缺乏稳定性、成像精度不够、探测深度比较浅、硬件装置大、实时性不强等。提升成像速度、小型阵列化光声探测器、改进光声成像探测方式、优化图像重建算法是光声成像技术今后发展的主要方向。
上述新型技术为术中的动态精准诊断，特别是肿瘤、血管内病变、神经功能等重要区域的识别提供了靶向性更强、分辨率更高的途径。同时，诊断设备的小型化也为多种诊断手段的结合提供便捷。内窥镜作为运用逐渐广泛的微创器械，现已能在常规内镜成像基础上对高光谱、荧光、超声等精准诊断方法进行整合[37]。此外，术中诊断信息的精准实时化采集与处理方法的进步也促进了诊断与治疗技术的结合，为新型诊疗器械的发展提供良好基础[38]。
3 诊断信息精准融合与可视化
为实现多模态诊断手段的优势互补，整合体内与体外、局部与全局诊断影像，同时更直观地呈现大数据量诊断结果，指导精准治疗，需要研究精准融合与可视化方法。
3.1 多模诊断信息配准融合
诊断信息配准融合基于不同维度、时间或模态间诊断信息的几何灰度特征或位置信息确定不同坐标系间的转换关系。传统的刚性配准已在近几十年间得到充分研究，已能实现精度高、速度快的匹配，需要的人工干预较少，因此在临床诊疗系统中得以广泛应用[39]。但在更多的软组织诊断中，则需要进一步考虑各时间点下组织的伸缩形变，这时需要使用非刚性配准方法[40-41]。诊断信息配准精度与鲁棒性评估也是一个重要内容。目前，越来越多的带标记公开医学影像数据库为算法提供了评估与比较的共同标准[42]。
诊断信息配准融合的意义首先在于不同模态、不同时间下诊断信息在时空分辨率、功能结构信息或全局局部信息间的优势整合。代表性的研究包括术中荧光在术前MRI数据中的融合提高对肿瘤区域的识别能力[43]；基于有限元方法的术中磁共振影像非刚性配准计算脑漂移[44]；以及术中三维超声与多帧内窥镜影像快速融合拼接增加三维超声表面纹理信息，解决内窥镜影像局限视野对复杂结构辨识中的局限[45]。此外，术中二维影像与术前CT、MRI等三维诊断信息融合能仅凭借单幅或少数几幅术中影像判断出术中成像面在整体结构中的空间位置，在骨科、血管介入等领域研究广泛[46-47]。术前术中信息配准融合能在术中诊断信息较少时仍能做出准确决策，同时减少术中成像对患者与医生产生的辐射。
3.2 诊断信息精准可视化
在结构复杂区域的诊疗中，诊断信息的呈现方式非常重要。从诊断装置直接获得的数据通常为二维影像或信号，三维体绘制与面绘制是最基本的体数据三维可视化方法。在内窥镜及介入治疗前，基于术前诊断数据建立的虚拟手术场景与路线反馈将帮助医生在管道分叉处精确判断，更快抵达病灶位置开展治疗[48-49]。同时，得益于图像分割方法的进步与计算机图形处理器的普及，现已能自动对大规模的体数据进行实时可视化渲染[50]。此外，越来越多的开源软件与工具包对常用可视化算法进行良好集成，大大方便研究人员的开发流程[51]。
然而，通过普通二维显示器呈现三维可视化结果的方法将削弱深度方向上对三维结构的准确感知能力，直观性不足。部分研究借助3D打印技术实体化复杂血管等结构，个性化地制定手术路径与治疗方案[52-53]。立体显微镜与立体内窥镜能采集出具有双目视差的三维场景，使用立体眼镜或头戴式显示器便能为医生提供清晰的深度感知[54-55]，现已有成熟的商用系统。裸眼立体显示技术无需观察者佩戴附加装置便能获得立体信息，立体全像技术能呈现具有与实物相同几何尺寸、全视差实时更新的裸眼可视影像，在诊断信息可视化与增强现实导航系统中得到充分研究与验证，将成为诊断信息精准可视化的新趋势[56-57]。
4 个体化精准诊断的趋势与挑战
临床个体化精准诊断技术在近十年间得到快速发展，不仅在常用诊断设备的基础上进行提升，一些新型诊断方式也在动物与前期临床实验中获得可喜成果。此外，诊断设备的小型化与采集分析实时化技术为精确、微创的诊疗一体化提供前期保障，上述成果预示了其广阔的临床趋势，同时也面临诸多挑战，主要包括以下几点：
（1） 基于功能影像学的病理诊断机理研究。研究成像探针、荧光等特异性和临床常用成像诊断设备在病理诊断中作用机理，达到对不同个体、疾病发病机制与特征的区分与诊断。融合多成像模态优势，并可进一步融合生化检测等信息，从多层次、多角度地评价生物体的生理病理状态，提高对早期疾病的诊断能力。实现客观、自动、智能的信息提取与可视化，为精准微创、高效靶向的治疗奠定基础。
（2） 研制微创、介入式体内精确诊断技术，指导微无创诊疗一体化。通过微型光学、超声、芯片、电级等检测装置实现对体内病灶的实时精细诊断。同时，研究局部精确诊断与全局诊断信息、体外无创诊断与体内微创诊断信息的快速融合与分析方法；研究诊断装置与内窥镜、介入导管等诊疗平台上的整合，推动精准诊疗一体化的实现。最大限度降低诊疗创伤，降低患者负担。
（3） 分子诊断技术新方法与新技术的研究。研究复杂样本，如循环肿瘤细胞等的高效分离与处理方法，开发基于微流控等平台的分子诊断新技术，有效地拓展分子影像诊断检测技术应用范围，并与检测手段进行集成，形成新的临床早期疾病诊断技术，应对复杂疾病与恶性疾病对健康的挑战。
先进的临床个体化精准诊断还在不断进步，从组织级到细胞级，再到分子基因成像等技术不断涌现，从基础科研、过渡研究、临床医学的转化链条也愈发成熟。我们相信这些个体化精准诊断领域的持续进步将帮助我们更好地认识疾病，推动现有临床治疗技术的提升，并不断催生新型个体化治疗方法，推动个体化精准诊疗一体化进程。
致谢
感谢国家自然科学基金（No.81427803, 61361160417, 81271735），北京市科委《生命科学领域前沿技术》专项（Z151100003915079）及“985工程”等基金和项目的支持。
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Personalized Precision Diagnosis and Therapy: Development and Challenge in Clinic
ZHANG Xinran, FAN Yingwei, LIAO Hongen
Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China
Abstract：Personalized precision diagnosis and therapy provide an accurate, minimally invasive and effective approach for clinical diagnostic and therapeutic platform for complex diseases, which has great research and clinical value. Accurate diagnosis techniques are important preconditions of personalizedtherapy. This paper reviewed the most recent achievements and major methods of personalized precision diagnosis, medical information fusion, and visualization techniques. Developments and challenges of personalized precision diagnosis and therapy fully reflects its broad prospects in clinical trials. Continued improvements of personalized precision diagnosis will lead to better understanding of mechanisms of diseases and will play an important role in the treatment and cure of critical illnesses. Meanwhile it will also accelerate the trend of integration of intelligent minimal invasiveness diagnosis and therapy.
Key words：personalized precise diagnosis; high temporal-spatial resolution; molecular imaging; multimodalities imaging; minimal invasiveness integrated diagnosis and therapy
[中图分类号]R197.39
[文献标志码]A
doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.03.002
[文章编号]1674-1633(2016)03-0005-07
收稿日期：2015-12-22
修回日期：2016-01-27
基金项目：国家自然科学基金（No.81427803, 61361160417, 81271735）；北京市科委《生命科学领域前沿技术》专项（No.Z151100003915079）；“985工程”项目支持。
通讯作者：廖洪恩，教授。