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[摘要]认知储备是指个体自适应地利用神经网络对神经退行性疾病所造成的脑损伤进行补偿的能力。认知储备一般通过测量静态代理变量的方式来进行间接估算。神经影像研究的结果表明多种神经退行性疾病的患者，由于其大脑加速老化会具有较高的大脑年龄估值差。本研究将大脑年龄估值差用于认知储备的间接测量中，并将大脑年龄差估值的概念进一步延伸至健康老年人的认知储备的研究中。72名健康老年人接受了相同的认知功能的综合评估和结构磁共振图像采集。结果表明，大脑年龄估值差分数较低的个体，认知功能可以获得较好地保护，认知储备消耗的速度也相对较慢。大脑年龄估值差的变化可能可以捕捉到认知储备的动态变化，并能够反映大脑网络如何通过动态自适应来补偿脑损伤的过程。

[关键词]认知储备；脑连接组；大脑年龄估值差；弥散张量成像

据2015年世界阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease， AD）报告，全球共有4600万已被确诊的AD患者，预计今年全球约有990万例新发现的AD患者将被诊断。如果没有有效的治疗或缓解措施，预计在2050年，AD患者总数将达到1.32亿。如果存在可以将AD发病时间延长五年的治疗方案，新患病人数将减少40%。相比其他领域新药物研发的进展，神经科学领域的新药研发更为艰难，尤以AD为最。近年来，仅有4种AD药物获批上市，临床失败率高达99.6%。提高或改善认知储备能力被认为是一种预防和推迟AD发生的关键非药物疗法[1-3]。

脑储备模型的概念源于Katzman等[4]基于阿尔茨海默病AD的一项研究。在此研究中，他们发现一些重度的AD患者直到死亡，仍可以保持着较完整的认知能力。这一发现解释了为什么同等程度的脑损伤对于个体认知能力的影响存在着差异。Stern等[1,5-6]进一步把脑储备模型分为消极模型和积极模型。消极模型[7]主要强调人脑组织结构（如大脑的尺寸、神经的密集程度等）对大脑认知的保护作用；而积极模型[1,6]所指的认知储备则强调当个体在遇到脑损伤时，能够通过提高神经网络的效率以及发展其它神经网络来进行积极代偿的能力。认知储备的水平被发现与多种因素高度相关：如不同个体的受教育的程度[5]、职业类型的复杂度[8-9]、休闲活动的参与度[10]和社交网络的完整性[11]等。具有较高认知储备的老年人可以更好抵抗大脑老化所带来的认知损伤。

大量流行病学的研究和实验结果证实了认知储备的存在。认知储备包括神经储备和神经代偿两种神经机制。神经储备机制表明较高的认知储备水平有助于提高大脑网络的能力和利用效率，以更好地应对脑病理的损伤效应；神经代偿机制则表明较高的认知储备水平有助于提高募集补偿性脑网络的能力，以保持较好的行为表现。认知储备不仅可以降低AD的患病风险[12]，保持老年人较为完整的认知能力[13]，并且可以减缓多种神经系统疾病（如外伤性脑损伤[14]、帕金森氏病[15]、多发性硬化症[16]和HIV相关性痴呆[17]等）带来的认知损伤。学者们一般将认知储备的静态的代理指标作为量化认知储备的基础（如受教育的年限）[18]。Soto-Anari等[19]利用语言能力的评估对认知储备进行了间接测量。Nucci等[20]提出了通过认知储备指数调查问卷的形式，该方法通过教育、工作和休闲时间三个部分的得分，综合WAIS词汇测试等认知成绩来测量认知储备。Irene等[21]根据受试者在整个生命周期中的生活状态提出了认知储备尺度的概念。神经影像学技术也被用于认知储备的间接研究中。Murray等[22]在研究脑血管病患者和AD患者的磁共振影像标记物（白质高信号和海马体积萎缩）时，发现患者受教育程度对这些影像标记物有着正面的影响。

但当前对于上述认知储备代理指标的估测还存在着一些缺陷[23-24]：首先，当前对认知储备的几种间接测量方法都是通过分析与认知储备有关的高危因素，再利用问卷调查和认知量表评估而实现的。所以存在其结果不够客观、不同测量方法所得到的结果不完全一致等问题。其次，认知储备在人的一生中是在持续不断地变化，是一个动态指标。在青年、中年阶段，人类通过学习、工作以及健康的生活方式都可以使认知储备得到增长。而在老年期，与年龄相关的大脑老化和各种神经系统疾病则在不断的消耗着我们的认知储备，尽管此时健康生活方式可以减缓这种消耗，但整体的认知储备是随着年龄的增长而不断下降的。对于未受任何神经系统及相关疾病影响的健康老年人，主要通过认知储备来对抗与年龄相关的认知退化。在认知储备还存在余度时，不会出现明显的认知能力衰退。因此，一个好的认知储备代理指标应该可以客观、动态地预测随年龄增长而发生变化的认知储备。

大脑年龄估值差（Brain Age Gap Estimation，BrainAGE）的概念是由Franke等[25]于2010年提出的（图1）。BrainAGE指的是受试者脑年龄预测模型所获得的预测年龄与其真实年龄之间的差值。他们认为对于神经退行性疾病的患者组，BrainAGE对应于加速的大脑老化；而对于健康受试组，BrainAGE的均值趋近于0。研究发现AD早期患者组的平均BrainAGE大于10年[26]，成人发病型糖尿病组的平均BrainAGE为4.6年[27]，高血压组的平均BrainAGE为4.1年[28]，多类精神疾病患者组的BrainAGE从1.7年到5.5年[29]。根据这个概念，对于健康受试组，BrainAGE的标准差过去被认为是由于模型固有误差造成的。但Franke等人最近对于健康个体的一项研究[30]显示代谢综合征（如高血压、肥胖、高尿酸）以及肝功能受损最大可增加9年的BrainAGE。Luders等对于冥想者的研究[31]显示，长期冥想者的大脑会比实际年龄平均年轻7.5岁。

图1 BrainAGE

注：BrainAGE为预测年龄与实际年龄的差值， BrainAGE分数大于代表加速的大脑老化。

认知储备反映的是如何在大脑中建立一个缓冲减缓大脑老化退行等疾病对大脑性能的影响，而BrainAGE反映的是大脑老化的相对程度。因此，我们在这里将两个概念联系起来，对BrainAGE概念进行了进一步推广：对于个体健康受试者，BrainAGE反映的不仅是模型的预测误差，还包含了基因、环境、生活学习习惯等多种因素对于认知储备的综合影响。对于认知储备下降的对象组，BrainAGE＞0。BrainAGE的分数值可以用来评估认知储备的损失程度。BrainAGE应该分解为两个部分：一是健康生活习惯、体力活动、认知活动带来的认知储备能力的改善，以及大脑老化和各类疾病对认知储备的伤害；二是其他因素的扰动和预测模型的误差。

由于认知储备这个概念反映的是脑网络对大脑损伤的一种补偿机制，因此从脑网络分析的角度可以更好反映这种补偿机制。定量认知储备指标的一个基本前提是要求个体的具有较高认知储备的个体，大脑的预测性能应该优于实际性能好；而具有较低认知储备的个体的大脑预测性能往往比实际性能差。对于健康老年人，由于大脑老化的影响，其认知储备水平总体随年龄增长是呈下降趋势的，同一大脑在人生不同发展阶段认知储备水平也存在不同。所以本研究采用大脑连接组的网络特征来构建脑年龄预测模型。通过将预测年龄与真实年龄相减得到每个个体的BrainAGE，BrainAGE测量的是相对认知储备可以用来判断个体认知储备相对同其它同龄个体的不同。

1 材料与方法

本研究受试对象为72名健康右利手老年人（其中男性33名，女性39名），平均年龄为60.7±5.2岁。受试者均在实验前签署了知情同意书。受试对象的纳入标准为：无临床神经及精神病史（如癫痫、脑炎、抑郁症等），MRI常规检查未发现脑内病变，简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）检查评分均≥28分，汉密尔顿抑郁评定量表≤10分。正式数据采集前有药物滥用史者、酗酒史者，或是无法配合完成磁共振检查者均被排除。实验对象具体特征见表1。

表1 实验对象特征表

本实验所有受试者均同时采集脑部T1和DTI图像。实验所有图像采集均通过3.0T GE Signa Excite scanne（rGeneral Electric，Milwaukee，WI）磁共振成像系统完成。采集过程如下：首先通过SPGR扫描序列获得204张连续的冠状面T1加权像。T1扫描参数为：TR/TE=5.3 ms/2 ms，T1=500 ms，翻转角=15°，层厚=1 mm，体素大小=1 mm×1 mm×1 mm，矩阵为256×256，FOV为256 mm×256 mm。接下来采用单次激发平面回波成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列获得58层DTI图像，将8个方向无扩散敏感梯度b值设置为0 s/mm2，51个方向施加扩散敏感梯度b值设置为1000 s/mm2。DTI图像采集参数为：TR/TE =12500 ms/71 ms，矩阵为128×128，FOV为250 mm×250 mm，层厚2.6 mm。本次实验所用成像数据均采集于美国亚利桑那州大学附属医院。受试者被要求回答修正的Baecke体力活动问卷（Modif ed Baecke Physical Activity Questionnaire）[32]，认知功能采用韦克斯勒成人智力量表修订版：WAIS-IV全套,连线测验（Trail making test）A和B进行测试。

脑年龄预测模型的建立过程主要分为脑网络的构建与分析和预测模型的构建两大部分，具体详细过程见文献[33]。下面我们对这两个部分分别进行简单描述。脑网络构建与分析的工作为以下几个步骤，第一步：DTI重建。首先使用FDT工具箱对DTI图像进行涡流与头动的校正，每幅DTI图像通过仿射变换被配准到b0 图像上，然后对校正后的DTI 图像中的每个体素进行张量重建，并对获得的张量矩阵进行对角化处理，最终得到特征值及对应的特征向量。第二步：网络构建。此过程所用的90个大脑网络节点模板来自于蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute， MNI）的AAL模板（Automated Anatomical Labeling）。不同脑区间的白质连接（终止条件为FA＜0.2，或者弯曲率＞45°）是运用连续跟踪纤维一致性（Fiber Assignment by Continuous Tracking，FACT）方法实现的。网络构建可以得到三个无向的网络连接矩阵：纤维数量（Fiber Number，FN）矩阵、各向异性（Fractional Anisotropy，FA）矩阵和纤维长度（Fiber Length，FL）矩阵。之后对这三个矩阵再进行消除虚假连接处理后可得到4个连接矩阵：预处理后的FA、FN、FL加权矩阵和二值化的FN矩阵。以上所描述的DTI影像预处理和大脑结构网络构建工作都是基于北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室开发的PANDA软件（a Pipeline for Analysing braiN Diffusion imAges，http://www.nitrc.org/projects/panda/）来实现的。第三步：对所得矩阵进行分析。通过Brain Connectivity Toolbox （BCT，http://www.brain-connectivity-toolbox.net）网络分析软件，可以获取节点度、节点强度、节点的局部效率、节点的集群系数、最短路径长度和节点的中心度拓扑网络参数。由于这些参数并不是适用于所有矩阵，所以需要根据不同的参数要求选择合适的连接矩阵。最终可以得到关于节点度（FN二值化矩阵）、节点强度（FN，FL，FA加权矩阵）、局部效率（FA加权矩阵）、集群系数（FN，FL，FA加权矩阵）、最短路径（FL加权矩阵）和中心度（FL加权矩阵）的10种网络拓扑参数（90个脑区），共900个特征。

脑年龄预测模型采用尺度子配置模型（Scaled Subprof le Model，SSM[34]，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#SSM）来构建。SSM是一种通过捕捉组间和组内差异为主要来源，产生一系列主要成分的协方差分析的统计方法。SSM模型在应用主成分分析之前，需先对数据进行了自然对数变换与双中心均值去除的处理。网络拓扑特征协方差矩阵的奇异值被分解成一组独立正交的主成分。最后根据Akaike信息判据保留最能反映年龄变化的主成份，创建一个线性组合模式，最大程度地预测脑年龄。本研究中每个老年人的脑年龄是通过其余71个数据为训练对象进行建模构建，共建立72个预测模型。BrainAGE通过预测年龄与真实年龄相减获得。

2 结果

由于前3个主成分的线性组合与大脑年龄直接相关，被用来建立脑年龄预测模型。结果显示实际脑年龄与预测年龄的相关系数r=0.88，均方根误差为2.41年。健康老年人模型的95%的置信区间为±4.86年（图2）。健康老年组的平均BrainAGE为0.09年，所以可以得出本实验受试的健康老年组作为一个整体，并不存在大脑的加速老化现象。

对于健康老年组中的个体对象，由于认知储备的不同，有的个体出现减缓的大脑老化，而有的个体则会出现加速的大脑老化。所以这里所得出的平均BrainAGE接近于0更多反映的是健康老年人的一个群体特性。我们认为个体的BrainAGE并不仅仅是模型的误差，高BrainAGE代表认知储备的损伤，而低BrainAGE代表认知储备被较好的保留。如果将BrainAGE通过回归分析去除年龄的影响后，将其与认知储备的一些相关的因素进行分析。本研究发现BrainAGE和多项认知储备因素存在显著相关。与体重（r=0.31，双边t检验P=0.007）、BMI（Body Mass Index）（r=0.37，P=0.001）存在正相关，与休闲活动参与度（r= -0.30，P=0.01）、体力活动参与度（r=-0.26，P=0.03）存在负相关（图3）。同时，较低的BrainAGE能够反映较强的视觉搜索速度、扫描处理速度，以及较强视觉工作记忆和执行功能连线测试A（Trail Making Test A，TMTA）（r=0.31，P=0.006）和WAIS加工速度指数（r=-0.24，P=0.04）。但同时发现BrainAGE与个体受教育年限不存在显著相关（双边t检验P=0.08）。

图2 预测年龄与真实年龄的关系

3 讨论

研究发现，BrainAGE和健康老年受试对象的体重及BMI显著相关。中老年期的高体脂率一般对大脑有着负面影响。这主要是因为脂肪细胞及其相关荷尔蒙可以通过血脑屏障影响大脑。较高的体脂率不仅会导致心脑血管疾病，同时肥胖也会影响人的生活习惯从而进一步影响大脑网络。影像学的研究结果显示高BMI会改变大脑的结构和功能[35-37]，包括灰质的萎缩、白质结构的损伤以及脑功能连接的下降等。大量学者的研究也显示了AD与高BMI的显著相关，特别是AD发病前10年的BMI[38-39]。体力活动[40-42]，特别是休闲活动对老年大脑认知储备具有保护性作用，尽管这种保护性作用比较温和。这与本研究结果中显示BrainAGE与休闲活动参与度、体力活动参与度存在负相关的结论相一致。WAIS加工速度指数考察的是心理操作与动作的速度/视知觉信息的处理能力。TMTA是评定执行功能的三大量表之一，主要用于检查认知加工速度。加工速度与工作记忆是高度相关的。加工速度比较快的个体可以减少对工作记忆的负载，而加工速度比较慢的个体会损害工作记忆的有效性，也更容易引起大脑的疲劳。结果显示，BrainAGE与工作记忆无关，但与加工速度指数负相关。工作记忆是老年人认知最容易受损的方面，当加工速度指数不断下降，最终会损伤工作记忆。Kirton等[43]最近的一项研究也显示了认知储备与年龄、BMI、加工速度、执行功能及工作记忆间的关系，其结果与本文研究结果基本一致。BrainAGE与认知储备的多个相关因素都存在一定相关关系，但并不存在一个决定性因素完全影响认知储备，这和认知储备的多因素影响完全一致。

受教育程度是最常用的认知储备估测的指标。本研究中的BrainAGE和受教育程度不存在显著相关，这与其它文献的结果存在一定矛盾。受教育程度是一个非常复杂的变量。受教育程度往往与心脏病、高血压、糖尿病、高血脂等慢性疾病的患病几率呈负相关，这些慢性疾病都会增加AD的致病风险。本次研究中的受试者大都受过比较高的教育，其中70%以上的受试者接受过本科以上教育。而受教育程度对认知储备的提高可能更多体现在教育程度比较低的情况下。但受教育年限超过一定范畴，则对认知储备的提高可能是有限的。其次，受教育程度并不能完全由受教育的年限来表达。一方面，受教育程度还与儿童期的智商、社会经济地位、疾病的风险高低和健康行为与否高度相关。另一方面，即便同样的受教育的年限，不同个体所获得的学习经验也会存在不小的差异[44-45]。

4 结论

个体的认知储备能力是由生活习惯、体力活动、脑力活动、年龄、疾病等各种因素综合决定的，在人的一生中是不断变化的。传统认知储备的代理指标可以在一定程度上反映与认知储备有关的高危因素对其影响，但往往不能反映在人的一生中储备能力的动态变化。在本研究中将BrainAGE这一用来衡量疾病导致的大脑加速老化的概念扩展到认知储备的动态评估。前人和目前的研究结果显示，这个指标可以满足对于认知储备指标的几个假设。首先，认知储备的度量必须能反映疾病对于认知储备的消耗。前人[26-27,29-30]和笔者的前期研究成果[28]显示BrainAGE可以反映疾病对于大脑的消耗作用，如健康个体的BrainAGE＜MCI患者的BrainAGE＜AD患者的BrainAGE。其次，认知储备的代理指标应该与认知储备其它代理指标间存在相关性。BrainAGE与体重、BMI正相关，而与休闲活动参与度、体力活动参与度呈负相关。最后，认知储备能力的程度必须能反映大脑对AD的延缓作用，BrainAGE被发现相对于神经心理测验可以更好地预测MCI患者的AD转化率[46]。相对于传统认知储备评估指标，BrainAGE可以在一定程度上捕捉认知储备的动态变化。BrianAGE这个变量随年龄而变化，而且这个变化有着显著的个体差异。这种差异直接与大脑的加速老化关联。对于健康老年人，可以在一定程度上反映因生活、社会、环境等多种因素所导致的大脑加速老化对大脑的认知储备的一种消耗。

当然，笔者的研究尚存一些缺陷。首先，本次研究的受试者的受教育年限都比较高，因此不能很好地确定BrainAGE与受教育程度的关系。其次，尽管BrainAGE和认知储备的一些高危因素显著相关，但相关性还比较弱，这非常可能是由于实验采用的数据对象还比较少造成的。未来可以通过采用Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)[47-48](http://adni.loni.usc.edu/)和 Human Connectome Project (HCP)[49](http://www.humanconnectome.org/data/)中的大规模神经影像数据进行分析来解决受教育程度偏高和试验数据较少这两个方面的问题。最后，认知储备与遗传和环境也高度相关，基于人脑的分析无法消除这些因素的影响。未来笔者计划通过设计动物实验消除这方面的影响。

图3 回归分析去除去除年龄影响后的BrainAGE与多项认知储备高相关因子间的关系

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Quantitative Analysis of Cognitive Reserve of the Healthy Elder Brain Based on BrainAGE

Abstract：Cognitive reserve interprets individual differences in susceptibility to deterioration of cognitive functions in the dementia and other brain degradation of brain substance. Traditionally, cognitive reserve is estimated indirectly by measuring static proxy variables. Imaging studies have shown that subjects with neurodegenerative disease have higher brain age gap estimation (BrainAGE) scores due to advanced brain ageing. The present study extends BrainAGE to evaluate cognitive reserve on a cohort of 72 healthy older adults who underwent several neuropsychological tests and structural magnetic resonance imaging (MRI). The result showed that people with lower BrainAGE scores are more resilient than others. These suggest that changes in BrainAGE may capture how brain network dynamically adapts itself to compensate brain damage, and BrainAGE could be an alternative proxy for cognitive reserve than other static cognitive reserve proxies.

Key words：cognitive reserve; connectome; BrainAGE; diffusion tensor imaging

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

基金项目：国家科技支撑计划课题（2015BAI02B03）；北京市自然科学基金资助项目（7143171）。

脑年龄估值差对健康老龄大脑认知储备的定量分析

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

4 结论