MR分子探针的研究现状和面临问题霍天龙1，李天然2，杨硕1，康钰1，赵赟赟1，杜湘珂1 1.北京大学人民医院 放射科，北京100 044；2.解放军95医院 放射科，福建 莆田 350011 [摘 要]随着基础科学的发展，建立在基础学科之上的影像医学也在不断进步。从经典的以形态学诊断为主，到目前的形态和功能相结合；从宏观到微观，从组织、器官到细胞、分子层面，影像医学成像方式和成像目标发生了巨大变化，分子影像学应运而生，正逐渐成为未来主流。分子影像学（Molecular Imaging）是细胞生物学、分子生物学、药物化学等与影像技术交叉和融合的前沿学科，它从细胞和分子水平显示病变，是一种特异性的、全新的活体显像方法。分子影像学可使我们从整体上了解疾病的发生、发展，减少有创的检查，对疾病进行早期检测、鉴别定性以及治疗评价，大大有助于提高早期诊疗水平，从而改善疾病预后。本文阐述MR分子影像研究现状及面临问题。 [关键词]分子影像；分子探针；核磁共振；早期诊断 引言分子影像学（Molecular Imaging）是细胞生物学、分子生物学、药物化学等与影像技术交叉和融合的前沿学科，它从细胞和分子水平显示病变，是一种特异性的、全新的活体显像方法[1]。现阶段分子影像学的成像手段主要有PET（SPECT）、MR及光学成像。光学成像组织穿透力弱，难以胜任深部组织显像；核医学显像技术虽敏感性高，但图像解剖背景差，设备昂贵，不易普及，且核素探针有放射性，有一定的半衰期，必须限期使用。MR可以提供清晰的解剖背景，在此基础上，应用MR探针技术可以特异性探测人体的功能、代谢等信息，是最有前途的分子影像学成像手段。近年来，国内、外MR分子成像的研究越来越多，新的成像靶标和成像探针不断涌现，大大丰富了MR分子成像内容，本文就此做一综述。现阶段分子影像学的成像手段主要有PET（SPECT）、MR及光学成像。光学成像组织穿透力弱，难以胜任深部组织显像；核医学显像技术虽敏感性高，但图像解剖背景差，设备昂贵，不易普及，且核素探针有放射性，有一定的半衰期，必须限期使用。MR可以提供清晰的解剖背景，在此基础上，应用MR探针技术可以特异性探测人体的功能、代谢等信息，是最有前途的分子影像学成像手段。近年来，国内、外MR分子成像的研究越来越多，新的成像靶标和成像探针不断涌现，大大丰富了MR分子成像内容。 1 MR分子成像内容MR分子成像研究内容比较广泛，但综合起来，一般分为两大类内容：MR细胞标记成像和治疗评价以及疾病诊断（Cell Tracking for Treatment Assessment and Disease Imaging）两部分，目前国内大多数已开展的分子影像项目是前者，即细胞标记和追踪及治疗评价。 1.1 MR细胞标记成像和治疗评价 MR 细胞标记最常用于干细胞标记[2-3]或祖细胞[4]以及巨噬细胞标记[5-6]，也有部分学者对免疫细胞[7]肿瘤细胞进行标记[8]。细胞标记一般使用SPIO类对比剂较多[9-11]，但也有不少研究用Gd3+类对比剂来进行细胞标记和显像[12-13]。 1.2 肿瘤特异性成像 这部分是分子成像的重要内容。根据不同肿瘤特异性表达或相对高表达某种分子标志物，设计相应的分子探针，以适当方式在体外或体内，用影像手段对与分子探针特异性结合 的阳性细胞或肿瘤组织进行成像。本课题就属于这类范畴，此综述也主要就此内容展开论述。 2 MR分子探针特点和分类分子成像的核心是构建靶向性分子探针（Molecular Imaging Probe）[14]。一个合适的分子探针必须满足以下几个条件[1]：① 高度特异性，并且具有合适的药效动力学参数，必须与成像靶标具有高度亲和性,而与其他分子或者细胞亲和性低,且分子量小；标记靶标为宿主细胞所没有，本身能为放射性或顺磁性物质标记;探针必须能克服快速代谢与生物屏障（血管、组织间隙、细胞膜、血脑屏障等）以足够的浓度到达靶目标;标记物浓度与标记基因表达程度及产物活性、影像学信号具有良好的相关性；② 必须能够克服生物学转运屏障（血管、间质、细胞膜等），从而成功寻靶；③ 易实现（化学的或生物学）信号放大，从而使特异性差别得到良好成像。目前主要以提高靶结构浓度或利用靶结构同分子探针结合以后物理特性的改变来获得扩大信号；④ 配以敏感、快速、高分辨率的成像手段。 根据分子量的大小，MR探针可分为大分子（Macromolecular Probe）和小分子（Micromolecular Probe）；根据显像成分，可分为Gd类、Mn类和SPIO类探针，前两者又称为T1类对比剂，后者为T2对比剂；从成像方式来分，分子探针主要分为以下3种：非特异性探针、靶向特异性探针和智能探针（Smart Probe）/可激活探针（Activatable Probes）或clickable probe[15]。非特异性探针(现阶段临床普通的、大量应用的对比剂,属组织间隙对比剂)，不与特异性分子靶标作用，而是依靠不同组织通透性或灌注情况不同而体现分布差异，从而成像。这些探针可用来帮助表征生理过程，如血容量、血流或灌注量，这些改变在疾病的发生中均较晚，特异性不强。靶向性分子探针和可激活分子探针可与体内特异性靶标结合，能在细胞和分子水平显示病变，因此是真正意义上的分子探针。靶向性探针进入体内后，通过非特异性弥散到间质，然后寻靶，早期保留相当高的背景，不过随着时间的推移，背景逐渐廓清，而与特异性靶标结合的探针继续绑定在靶标上，从而产生信号差别。可激活探针或智能探针在注入体内后，有一段沉寂期，探测不到信号，直到被靶标激活后，才能探测到信号，因此，靶-本底比最高。智能探针可被酶裂解而激活，从而引发弛豫率的不同，在MR图像上显影[16]。 3 MR分子探针的成像靶标MR分子探针在体内能发挥作用的重要基础就是体内存在与之能特异性结合的靶标。可以选择DNA、信使RNA（mRNA）和蛋白质来作为靶标。细胞内DNA和mRNA靶位的数量十分有限（需要尽可能放大信号以便能够成像），而在蛋白质水平进行成像是比较可行的。现阶段大多在蛋白水平成像，针对各种肿瘤细胞和组织异常表达的受体进行分子探针设计。目前MR分子成像的常见靶标有以下几大类。 3.1 整合素受体家族 整合素整合素是位于细胞表面的一类受体家族，是由α、β两条链靠非共价键连接形成的异源二聚体跨膜糖蛋白。整合素通过识别配体的RGD序列，与细胞外配体结合，接受信号刺激，参与血管生成。 研究发现，8种整合素在血管内皮细胞表面有表达，包括α1β1、α2β1、α3β1、α5β1、α6β1、α6β4、αvβ3和αvβ5[17]。多种整合素分子可以和RGD肽结合，但主要是αvβ3和αvβ5，尤其是αvβ3，表达最具选择性[18]。研究证实，整合素αvβ3受体不仅在多种肿瘤细胞表面有高表达[19]，而且在肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有强烈表达[20]，但在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中，αvβ3受体表达缺乏或几乎不能被探及[21]。因此，αvβ3受体可作MR成像显示血管生成的良好靶标。现阶段大量的研究围绕整合素展开[22-30]。 3.2 生长抑素受体家族 生长抑素在体内是通过与生长抑素受体（Somatostatin Receptor，SSTR）结合而发挥生理功能的。生长抑素受体分为不同的亚型（subtype），目前有五种亚型被克隆和表征（SSTR1-5）。不同部位和类型的肿瘤表达不同种类和数量的受体亚型。大多数肿瘤如胃肠道神经内分泌肿瘤、成神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经节细胞瘤、乳腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠胰腺肿瘤和小细胞肺癌主要高表达 SSTR2。肉瘤和前列腺癌表达 SSTR1，也表达SSTR5。其他一些肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胃癌和室管膜瘤也可能表达 SSTR1，有时表达SSTR2或SSTR5亚型[31]。 3.3 转铁蛋白受体 人转铁蛋白受体（Human Transferrin Receptor，hTfR）作为一个分子靶标曾被用来直接作为治疗肿瘤的和转运药物通过血脑屏障的载体。Moore等[32]将其用于MR成像。用含有铁的立体结构的MR hTfR探针，可以显示hTfR受体表达和调节。这种新型的铁源性受体探针通过hTfR，可以进入细胞，并且在测试期间共育过程中，不会立即产生由于hTfR引起的铁浓度下调。这提示hTfR可以用来活体显示基因表达。Weissleder等[33]用外被低分子右旋糖苷的单晶氧化铁纳米颗粒（Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles，MION）与TfR共价偶联，构建分子探针，特异性显示了工程转铁蛋白受体（Engineering Transferrin Receptor，ETR）阳性肿瘤，开创TfR基因显像的先河。其后Moore等[34]继续利用经过改造的ETR受体，进行MR显像，进一步肯定了TfR作为报告基因，进行基因显像的可行性。随后，TfR基因显像的研究逐渐增多[35-36]。 3.4 叶酸受体 生理状态下，维生素B9（VB9）以亲水性小分子简体形式存在，作为包括核苷酸从头合成在内的一碳单位转移反应辅助因子，它在DNA和RNA合成、表观调控过程、细胞增值和存活等的代谢中起关键作用[37]。VB9的循环存在形式-----5-甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate）的血清浓度在5-30 nM之间。叶酸缺乏对DNA的复制和修复、基因表达有重要影响，叶酸缺乏是造成胎儿神经系统疾病和心血管疾病的直接原因[38-40]。 叶酸的亲水性和电负性使其在生理状态pH下，基本不可能以被动扩散的方式通过细胞膜，必须有载体将其转运入细胞内。叶酸有三种载体，各在不同的环境下起作用。其中一种载体称为叶酸受体（Folate Receptor，FR），与叶酸有很高的亲和力。FR定位于细胞膜，是一种糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl Phosphatidylinositol，GPI）锚定的糖蛋白，可特征性地与5-甲基四氢叶酸结合，解离常数在亚纳摩尔级别，依靠非经典细胞内吞方式转运叶酸[41]。 叶酸受体是一个大家族，分为四种类型，分别称为FRs-α,-β,-γand-δ。研究表明，FRs-α在大部分恶性肿瘤中，如卵巢、子宫和宫颈的非粘液性腺癌、睾丸绒毛膜癌、脑室管膜瘤、恶性胸膜间皮瘤和非功能性垂体腺癌等表达很高；而其他肿瘤，如乳腺癌、结肠癌和肾癌，FRs-α表达很少[42-44]。叶酸受体在正常组织中高度保守。因此，可以用来肿瘤特异性显像。 Konda等[45]用聚乙二胺-叶酸（Poly Amidoaminefolate-dendrimer，PAMAM），作为分子探针，与叶酸受体特异性结合，来显示卵巢癌（超过80%的卵巢癌表达FR）。在体外，表达FR的小鼠红白血病细胞和放射性标记的叶酸树枝状物结合率较对照细胞高2700%。而且，这种结合可以被游离叶酸抑制，降到叶酸受体表达阴性细胞的结合水平。在体内实验中，卵巢癌肿瘤在注入叶酸树突状物后，信号增强33%，明显不同于相同剂量的非特异性、细胞外间隙对比剂Gd-HP-DO3A。此外，这种强化方式不发生在生理盐水实验组和叶酸表达阴性肿瘤，而且可以被游离叶酸抑制。结果显示，这种具有很高弛豫率（1646 mM-1.s-1)大分子MR对比剂，可被用来特异性显示高表达叶酸受体的肿瘤细胞和卵巢癌。此后，针对叶酸受体，多种成像手段都进行了试验，包括近红外成像[46]、荧光成像[47-48]和核素荧光复合成像等[48]，大大扩展了叶酸受体成像的应用。 4 MR 分子探针构建策略目前国内外用于核素显像的分子探针构建比较成熟，但合适的MR分子探针还有待开发。MR显像的分子探针一般结构应为：显像部分（一般称中心离子，顺磁性的金属离子)＋螯合剂/双功能连接剂(最常用的为DTPA、DOTA、HYNIC等）＋特异性分子（如多肽、抗体、其他特异性分子等）。 构建分子探针时，螯合物中心离子选择Gd3+，因为Gd3+外围有最多的未成对电子，自旋磁矩大，螯合位点多，形成的螯合物比较稳定。另外，螯合剂（chelator），即linker的选择也非常重要。螯合剂一方面稳定螯合金属离子，减轻毒性，另一方面避免金属离子直接与特异性多肽相连，以免影响多肽生理活性。现阶段常用的三种螯合剂中，DOPA是个穴窝状化合物，它的螯合物最稳定；DTPA是线性的，螯合物稳定性稍差一些；HYNIC的生物活性最高，能和任意多肽结合，与乙二胺二乙酸（EDDA）或三羟甲基甘氨酸（Tricine）配合使用，可以形成非常稳定的复合物，是目前最理想的双功能螯合剂。 特异性分子的选择也是研究重点，本研究选用小分子多肽，因为小分子多肽没有抗原性，制备相对简单，成本较低，形成的复合物分子较小，目标-本底信号比值高，代谢快，显像时间相对短，因此是目前构建MR探针比较合适的特异性分子。 5 目前MR分子探针存在问题分子影像学已经成为影像诊断领域的热点。分子成像的核心是分子探针，合适的分子探针构建关系到分子成像的成败。核医学探针构建相对成熟，与核医学探针相比，目前MR分子探针存在不少问题，相对而言，以下3点目前是MR探针构建的难点：① 特异性需提高；② 敏感性较差；③ 不能定量。因此，未来MR探针构建需克服以上困难，才能构建实用的MR探针，并可能应用于临床。 6 结论随着基础医学和影像技术的进展，影像诊断工作开始了从解剖病理形态到分子影像时代 的转变，为顺应这一潮流，放射医生们的知识结构也应该发生相应变化，以更好地适应分子影像时代的到来。过去形态学影像诊断的基础是精通解剖和病理知识，而现在的挑战则是我们必须懂得一定的分子生物学知识，甚至是药理学、化学知识、生物信息学等知识，这样才能真正迈入分子影像时代。 [参考文献] [1] Weissleder R,Mahmood U.Molecular Imaging[J].Radiology, 2001,219:316-333. 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The molecular imaging arises at the historic moment and it is gradually becoming a mainstream technology. Molecular imaging is a frontal subject which intercross and fusion of cell biology, molecular biology, pharmaceutical chemistry and image technology. It can show lesions from the cellular and molecular level, and is a kind of specif city, new living imaging method. Molecular imaging can help us to understand the occurrence, development of diseases, which can reduce invasive examinations. In addition, it can detect the diseases at their early stages, identify the qualitative evaluation and treatment, which can help to improve the level of early diagnosis and treatment, thereby improving the prognosis of diseases. In this paper, we stated the research on the status and problems of MR molecular imaging. Key words：molecualr imaging; molecular probe; magnetic resonance imaging; early diagnosis [中图分类号]R445.2 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.11.004 [文章编号]1674-1633(2016)11-0018-05 收稿日期：2016-01-18 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81372363）；高等学校博士学科点专项科研基金新教师类（20110001120083）。 通讯作者：霍天龙，北京大学人民医院副主任医师，主要研究方向为分子影像学。 |