子痫前期早期预测的研究进展刘罗婷1，伍绍文2 1.北京市东城区第一妇幼保健院 产科，北京 100007；2.首都医科大学附属北京妇产医院 围产医学部，北京 100069 [摘 要]子痫前期严重危害母婴健康，其早期预测越来越受到了人们的关注。目前子痫早期预测方法主要有物理学方法、影像学方法以及血清学方法。其中物理学方法包括翻身实验、平均动脉压测量、动态血压监测等；影像学方法主要为孕期多普勒超声检查；血清学检测指标包括胎盘蛋白13（Placenta Protein 13，PP13），胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PIGF），血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），可溶性类酪氨酸激酶-1（Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1，sFlt-1）等。本文对以上子痫前期早期预测的相关研究进行了综述，结果表明单一预测方法以影像学方法效果最好，联合运用物理学方法和血清学方法可提高预测的准确率。 [关键词]子痫前期；平均动脉压；动态血压监测；多普勒超声；血清学 子痫前期作为一种妊娠期常见并发症，由于其常累及心、脑、肝、肾等重要脏器，严重时造成心、肾功能衰竭，严重危害母婴健康，是导致围产期发病率和死亡率的主要原因。因此，对于子痫前期的预防及进一步发展的控制是产科学者们的关注重点。随着近些年对于子痫前期发病原因及发病机制不断探索，对于该病的早期预测也逐渐应用于临床。本文对近些年关于子痫前期早期预测的方法与指标进行综述，以更好地指导临床工作。 1 物理学方法1.1 翻身试验（Roll Over Test，ROT） 此前，不少医院应用此方法预测子痫前期。具体方法为：孕妇取左侧卧位15 min，测其血压，再改平卧位，测量血压。如第二次测量值相对于第一次测量值升高20 mmHg以上，则视为阳性，反映受试者血管反应性增强，存在发生妊娠期高血压的倾向。 1.2 平均动脉压（Mean Arterial Pressure，MAP）测量 MAP=（收缩压+舒张压×2） /3，MAP≥85 mmHg为阳性，提示存在发展为子痫前期的风险，然而其准确率并不高。Poon[1]报道当MAP≥85 mmHg时，对早发性子痫前期的预测准确率为76%，而对于晚发性子痫前期的预测准确率为52%，由于其这种检查方法存在一定局限性，故目前临床使用较少。王玉华[2]对比研究ROT、MAP、及ROT+MAP联合预测3种子痫前期预测方法，发现ROT+MAP联合预测准确率明显高于ROT和MAP单独使用时的预测准确率。但此类预测方法在实际工作预测效果仍不理想，因此目前临床工作中运用较少[3]。 1.3 动态血压监测（Ambulatory Blood Pressure Monitoring，ABPM） 采用无创性袖带式动态血压检测仪进行血压检测，分为白天及夜间血压，每20～30 min测量一次，记录收缩压、舒张压、心律及MAP，此方法可检测孕妇各时段血压及昼夜血压波动情况，有利于对产妇血压的总体掌控，也利于指导降压药物使用时间和剂量。 2 影像学方法目前关于子痫前期预测的影像学方法，多为在孕中期进行孕妇超声多普勒检测子宫动脉。正常孕妇子宫动脉血流呈高阻低流状态，子宫血管呈放松状态，但妊娠后动脉出现特异性改变，妊娠前子宫动脉的弯曲细小状态得到改变，子宫动脉血流由高阻低排转变为低阻高流。有学者通过回顾性研究子痫前期孕妇血流动力学分类，表现为正排、低排、高排和正阻、低阻、高阻的各种类型。子痫前期的传统模型为高排低阻，占67.8%，妊娠不良结局发生率明显增加，这种高排低阻的血流情况往往导致收缩期与舒张期血流速度比（S/D）值、动脉阻力指数（Resistance Index，RI）、搏动指数（Pulsative Index，PI）明显增高[4]。 超声多普勒检测可直接反映血管痉挛情况，了解血流情况，临床上常运用超声多普勒检测子宫动脉各血流动力学指标。检测方法：孕妇取仰卧位，平静呼吸，将多普勒超声探头置于子宫下段肌壁外侧缘，正确识别子宫动脉，其与髂内动脉的解剖关系是垂直交叉。子宫动脉为红色弯曲带状血流，其搏动与孕妇心率一致，而且伴有舒张期血流信号。找到子宫动脉后，连续获得5个无干扰的、形态一致、稳定的子宫动脉血流的特征性频谱后冻结图像。计算两侧子宫动脉血流的PI、RI及S/D，取平均值。Gebb等[5]应用多普勒技术对子宫动脉进行研究，发现S/D、RI、PI随着妊娠的进展呈线性下降，且能预测子痫前期合并胎儿生长受限。有研究[6]通过超声多普勒对孕中期孕产妇子宫动脉PI、RI进行检测，发现对子痫前期预测的敏感性达到47.4%、56.3%，特异性达到92.3%、90.0%，说明这两项指标更利于子痫前期的早期预测。还有学者[7]分析发现使用平均子宫动脉搏动指数和双侧血流切迹预测子痫前期效果更 好，其曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）为0.75，联合使用收缩压后预测的AUC为0.85。在治疗干预过程中，监测血流动力学可更好的检测胎儿宫内发育情况，反映胎盘状态，预测妊娠结局[8]。因此，研究者和临床工作者普遍肯定通过子宫动脉超声多普勒血流速率预测子痫前期的方法。近期，部分专家在研究中除测量子宫动脉S/D比值，还加测眼动脉B/A值，发现子宫动脉与眼动脉频谱的联合探查可减少单纯子宫动脉检测的预测误差[9-10]。在未来子痫前期的预测研究中，超声多普勒的检测可与更多检测方式联合，增加子痫前期的预测准确性。 3 血清学预测血清学的预测指标有人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotrophin，HCG）、抑制素A（Inhibin A）、胎盘蛋白13（Placenta Protein 13，PP13），胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PIGF），血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），可溶性类酪氨酸激酶-1（Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1，sFlt-1）、可溶性Endoglin、抗凝血酶Ⅲ、心房钠尿肽、遗传标记物和游离胎儿DNA等，现就热门研究生化指标进行简要概述。 3.1 sFlt-1 sFlt-1是一种糖蛋白，其具有酪氨酸激酶活性，属于VEGF抑制性受体，它与Flt-1竞争性结合VEGF，阻断其生物学活性，影响血管内皮细胞，阻碍胎盘血管的构建。sFlt-1存在于所有孕妇体内，孕早期及中期保持平稳，孕晚期略升高，足月后更明显，但子痫前期患者在出现临床症状前5周体内的sFlt-1就会出现变化[11]。另外有学者在动物试验中发现，sFlt-1过多可能导致孕妇出现高血压及蛋白尿等子痫前期表现[12]。随着研究不断深入，也有学者对此指标的可靠性提出质疑，Powers等[13]对于存在子痫前期高危因素的孕妇，对比发生子痫前期组与未发生子痫前期组体内sFlt-1及PIGF，两者无显著差异。 3.2 PP13 PP13是一种二聚体蛋白，属于半糖凝集素家族，主要参与胎盘发育及子宫螺旋动脉重铸，由胎盘滋养细胞合成及分泌。正常孕妇体内血清PP13在孕期逐渐增高，进入分娩期可达正常水平的2～3倍，产后消失[14-15]。近些年大量研究提示PP13与子痫前期存在一定关系，国外学者发现妊娠早期发生子痫前期的孕妇，其孕早期体内的PP13含量明显低于正常孕妇，但孕晚期两者无明显差别，因此孕早期监测孕妇体内PP13含量对子痫前期的预测有一定作用[16]。 3.3 VEGF VEGF由内皮细胞产生，其还产生一氧化碳、内皮素等血管活性物质，通过这些物质控制血管平滑肌的收缩，预防血栓形成，保持血管壁的完整[17]。此外，VEGF对细胞滋养和胎盘形成都有重要的作用。Adnraweera等[18]检测不同孕期孕妇胎盘中的VEGF，发现其存在于整个孕期的胎盘合体滋养细胞里，且浓度逐渐增长，在孕16周达到高峰，然后逐渐减少，这与胎盘发育时间基本一致。Levine等[19]发现子痫前期患者胎盘组织中VEGF水平明显下降。Govender等[20]进行研究发现，子痫前期组血清VEGF-mRNA表达水平明显低于正常组，推测VEGF可预测子痫前期早期。 4 讨论胎盘灌注和血管阻力相关的预测实验及相关血清学筛查指标，对于子痫前期的预测都存在一定价值，但也存在一些局限性。采用某些指标单独预测的方法仍存在争议，联合不同指标进行预测可提高准确率。例如，子痫前期患者体内sFlt-1值升高，但PIGF值会出现降低，二者之间比值能反映血管内皮状态。有学者研究发现，当其比值界限定为38.36时，阳性预测值及阴性预测值均达到88.5%，当比值界定为85时，最高敏感度为82%，特异度为95%[20]。有学者检测了存在子宫血管血流动力学异常的孕妇子痫前期相关血清学指标，发现预测子痫前期发病的准确性及特异性均升高，对于早发型子痫前期的预测，敏感度达100%，特异度达93.3%，可见物理学检测与血清学检测相结合可提高预测准确度。 5 小结综上所述，随着国内外学者研究的不断深入，子痫前期的预测有了很大进步。在孕早期及孕中期，血清学指标如sFlt-1、PIGF、PP13等指标的特异性改变都可预测子痫前期的发生，但单因子预测的特异性及敏感性欠佳，多因子联合预测有助于提高预测准确率。子痫前期往往伴有子宫血流动力学改变，其与血清学指标结合，可达到病因与临床表现的结合，能显著提高子痫前期早期预测的准确率，提高临床治疗的及时性和有效性。 [参考文献] [1] Poon LC,Kametas NA,Valencia C,et al.Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at 11-13 weeks[J].Hypertens Pregnancy,2011,30(1): 93-107. 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The early prediction methods included physical method, imaging method and serological method. Among three methods, the physical method refers to roll-over test, mean arterial pressure measurement and ambulatory blood pressure monitoring; the imaging method includes pregnant Doppler ultrasonography; serological detection indicators include PP13 (Placenta Protein 13), PIGF (Placental Growth, Factor), VEGF (Vascular Endothelial, Growth Factor) and sFlt-1 (Soluble Frms-like Tyrosine Kinase-1). This paper reviewed all three early prediction methods. According to the results, the imaging method was the best as a single prediction method, but combination of other two methods could increase the accuracy of early prediction of preeclampsia. Key words：preeclampsia; mean arterial pressure; ambulatory blood pressure monitoring; Doppler ultrasound; serology [中图分类号]R714.24 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.10.023 [文章编号]1674-1633(2016)10-0078-03 收稿日期：2016-04-07 修回日期：2016-06-19 基金项目：北京市优秀人才培养资助青年骨干个人项目（2015000021 469G214）。 通讯作者：伍绍文，首都医科大学附属北京医院围产医学部，主要研究方向为围产医学。 |