Article Info

[摘要]目的探讨超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗肝癌的安全性、有效性及临床价值。方法对2009年1月～2014年12月在我科接受微波消融联合放射性粒子125I植入的肝癌患者29例，共29个病灶进行回顾性分析。观察术后病灶大小变化，计算治疗有效率，并观察术后肿瘤标记物及白细胞数量变化情况，记录术中及术后有无严重并发症。结果 29例患者均在超声引导下顺利完成微波消融，第二日复查超声造影后对剩余病灶进行125I粒子植入补充治疗。术后随访5～29个月，治疗后患者腹痛、腹胀、纳差等症状明显改善。术后1个月复查白细胞数目变化无统计学差异，未发现严重并发症，肿瘤标记物明显下降；术后1月、6月、12月的复查治疗有效率分别为34.5%、79.3%、59.1%。结论超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗肝癌是一种安全有效的方法，在临床上有一定的应用价值。

肝癌已经成为全球范围内发病率最高的腹部恶性肿瘤，其在中国的发病率最高，每年约有35万人死于肝癌[1]。手术切除是治疗肝癌的首选方法，但由于肝癌早期症状不明显，大多数患者确诊时已处于晚期，仅有约20%的患者适合手术治疗。目前热消融技术已经成为不适宜手术的原发或继发性肝癌患者的普遍选择[2-3]。由于微波消融与射频等其他局部热消融方法相比，具有热效率高、升温速度快、高温热场较均匀、凝固区坏死彻底、形态规则、边界清楚等优势，已经成为热消融技术的首选，已取得了与手术效果相媲美的远期疗效[4]。然而，热消融技术治疗肝癌也存在一定的局限性，对于靠近胆总管或者血管的肿瘤，由于冷却效果不好，限制了热消融技术的应用。对于直径＞5 cm的肿瘤，由于肿瘤体积大、生长不规则使微波消融对肿瘤的灭活不完全而容易出现残癌，故对于这类肝癌仍需探索更好的治疗方案。近年来，采用放射性125I粒子植入治疗肝癌已经取得较好成效，由于其具有局部剂量高、周边剂量骤减的特点，逐渐引起临床医生的重视[5]，但由于125I粒子不能完全杀死肿瘤中乏氧细胞，使其应用也受到一定限制。以微波消融联合125I粒子植入治疗肝恶性肿瘤，可以突破两者的局限性达到预期疗效。我科于2009年1月～2014年12月间采用超声引导下微波消融联合125I粒子治疗肝癌并取得了满意疗效，现报道如下。

1 材料与方法

回顾性分析2009年1月～2014年12月在我科行超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗肝癌的患者29例，其中男21例，女8例，共29个病灶。年龄16～86岁，平均58.82±7.58岁。肿瘤直径1.2～6.6 cm，平均3.05±2.31 cm。均采用超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗，术后辅以化疗及免疫治疗。其中有20例原发性肝癌，9例转移性肝癌，原发病灶均已切除。20例原发性肝癌患者中有5例经外科切除后复发，2例TACE术后复发，后于我科行超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗。29个病灶均为靠近胆管及血管而消融不完全者。所有患者KPS评分均＞80分。所有患者术前均签署知情同意书。

（1）仪器设备：使用UMC-I超声引导微波仪，消融微波频率为2450 MHz；德国西门子Acuson Sequoia512彩色超声仪，4V1凸阵探头频率为4.0 MHZ，配有相应的穿刺导向固定支架。

（2）125I：使用北京智博科技生物有限公司生产的125I粒子，长度为4.5 mm，直径为0.8 mm，用钛合金外科封存。粒子活度为0.5～0.7 mCi，其物理半衰期为59.6 d，产生27～35 keVγ射线。其组织辐射半径是1.7 cm。术中用18GPTC针。碘125粒子布源依据巴黎系统原则[17]：①粒子植入按直线相互平行排列，各源之间等距，放射源断面排列为正方形或正三角形；② 周密中疏原则，外周密集，间距1.0～1.5 cm，中心稀疏，使剂量分布更均匀，有效保护重要组织。

所有患者完善术前检查，术前行常规超声和超声造影检查，明确病灶位置、数目、大小、血流情况、内部回声及与周围组织结构的关系。应用彩色多普勒超声观察病变区域的血流情况，确定合适的进针点及进针路径。患者取平卧位或者左侧卧位，超声定位后常规消毒铺巾，患者均取静脉麻醉，超声引导下行微波消融。术后第二天复查CEUS，观察病灶消融情况。若有残余病灶则行125I粒子植入补充治疗。根据超声造影提供的残余肿瘤病灶径线数值，依据海拉尔公式计算所需粒子数目。术者均穿铅衣、戴铅帽、铅围脖。患者取平卧位或左侧卧位，行超声检查，后常规消毒铺巾，用1%利多卡因行局部麻醉。超声引导下将18GPTC针穿刺入病灶深部距边缘0.5～1 cm，随后用粒子枪将1颗消毒后的125I置入瘤体内，随后退针0.5～1 cm继续布源，以此类推，直至粒子覆盖整个肿瘤，粒子间距均为0.5～1 cm。所有操作均需保证针尖清晰可见，若置入过程中病灶因气体遮挡显示欠佳，则结束治疗，待第二日气体消失后继续置入。记录患者术中及术后反应。治疗后告知患者或家属125I粒子植入术后注意事项。

操作完成后，行常规CT薄层扫描，应用我科自行研发的TPS系统进行术后粒子三维重建，评估植入情况，观察粒子植入后肿瘤覆盖率，若有漏植，及时补充。随访从患者植入粒子开始，观察术前及术后白细胞数量（WBC）变化，相关临床症状及甲胎蛋白（AFP）变化情况。通过CT或CEUS等影像学手段监测肿瘤情况（图1）。疗效评定采取RECIST1.1实体瘤疗效评价标准：肿瘤消失并维持1个月为完全缓解（CR）；体积缩小50%以上并维持1个月为部分缓解（PR）；体积缩小不足50%为无变化（NC）或稳定（SD）；肿瘤体积增大＞25%或有新病灶出现为进展（PD），CR和PR均视为治疗有效。

图1 微波消融联合125I粒子植入治疗肝恶性肿瘤

注：A：下腔静脉旁病灶，消融后病灶残留；B：对剩余病灶行粒子补充治疗。

采用STATA9.0统计软件对数据进行计算，以mean±SD表示，采用方差分析F检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

29例患者均接受随访，中位随访期为21个月（时长范围：5～29个月），随访过程中无病例死亡。患者术前WBC为（5.658±2.743）x109g/L，术后1月WBC为（4.845±1.593）×109g/L（P＞0.05），手术前后无统计学差异。术前肿瘤标记物检测AFP为（89.45±3.51）g/L，术后一个月AFP为（21.35±5.34）g/L（P＜0.05），术后AFP数目明显下降。术后复查有1月、6月、12月的治疗有效率分别为34.5%、79.3%、59.1%（表1）。本组患者中5例（17.2%）术后有不同程度发热，2例（6.9%）出现术中出血，3例（10.3%）术后诉伤口处疼痛，后自行缓解，无肝脓肿、气胸、术后大出血等并发症。微波消融及放射性粒子植入治疗后患者腹胀、腹痛、纳差等症状明显减轻，自觉症状和心理状况明显改善。

表1 术后疗效观察

3 讨论

目前肝癌的治疗方法很多，主要有肝切除、肝移植、消融治疗、介入治疗、放射治疗、药物治疗及生物免疫等。目前仍以手术切除病灶部位联合局部或者全身化疗为主，此疗法可以明显减少术后肿瘤复发率，提高患者的长期生存率，是应用最广泛的根治性措施，但患者术后5年的生存率仍只有40%左右[6]。而对于不适宜上述疗法的肝癌患者，可采取影像引导下行热消融微创手术，大量文献报道表明对直径≤5 cm的肝脏肿瘤其治疗远期生存率可与手术切除相媲美。然而，对于直径＞5 cm或者邻近大血管以及胆管的肿瘤，其位置限制了肿瘤的热消融治疗[7-8]。对这些肿瘤行消融术后第2日超声造影仍能发现残余病灶，因此对于这类肝癌单纯利用消融术并不能取得预期疗效。近几年来肝癌的多学科综合治疗已成为治疗趋势，根据患者的具体身体状况（ECOG评分）、肝功能Child-Pugh分级、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤分期及经济条件等制定最佳的个体化综合治疗方案。笔者的研究表明，对这些特殊部位的肿瘤，组织间粒子植入是一种安全有效的方法，将消融术与125I粒子植入联合起来治疗肝癌将可能明显减少其复发率。目前国内外对这方面的研究报道相对较少，正处于探索研究阶段。包国安[10]、刘红山等[11]和Lin等[12]分别利用射频消融联合125I粒子治疗肝癌且均取得了一定疗效。而李凯等[13]在腹腔镜下应用微波消融联合125I粒子治疗肝癌，有效降低术后局部复发率，特别是对于肿瘤最大直径＞5 cm的单发病灶更明显。有研究表明超声造影能够准确评估消融后残余病灶大小，血流，所以笔者在微波消融前后对29例肝癌患者行超声造影进行准确评估，既能保证准确性又减少对患者的辐射及噪音损伤。研究表明微波消融治疗肝癌的疗效及安全性与射频消融相似，二者在消融范围、并发症、局部病灶残留率等方面无明显差异，但微波消融热效率更高、升温速度更快，且高温热场较均匀、凝固区坏死彻底，显然前者更具优势，所以在临床应用日益增多。本研究中29例患者经超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗后生活质量明显提高，腹痛、腹胀、纳差等症状明显改善，术后1个月复查肿瘤标记物明显下降，而术前术后的白细胞数目无明显变化。

125I粒子植入属于组织间内放疗技术，与传统的外放疗技术相比有局部适形放疗、副反应少等优点，目前在国内已经广泛应用于多个部位的肿瘤的治疗，包括肝脏、胰腺、转移性淋巴结以及胸腹壁的转移性病灶，并且取得了令人欣喜的疗效。研究报道125I粒子植入杀伤肿瘤细胞的同时，对周围邻近的正常组织无明显损伤作用[18-19]。罗开元等[14]研究发现肝癌术中联合125I粒子永久植入后患者的局部复发率明显低于术后化疗组，且术后3年的生存率明显提高。国外应用125I粒子治疗前列腺癌已比较普遍，在肝癌治疗上也取得了一定效果，如Ohio州立大学报道的肝癌切除后联合125I粒子植入后，患者的生存期明显延长。肝脏是放射敏感器官，肝细胞癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌。热消融术的普遍应用已经证明其效果基本与肝切除术无差别，因此将热消融术与125I粒子植入术相结合治疗肝癌，不仅可以减少患者的创伤和痛苦，而且可以降低复发率，延长生存期。

肝癌的微波消融技术和125I粒子植入放疗技术均属局部治疗方法，二者结合有很好的互补作用，125I粒子能进一步破坏微波消融后残余肿瘤细胞的增殖，从而抑制肝癌复发[15-16]。而放射粒子的治疗效果与其分布密切相关，多数学者采用CT导向植入粒子，但CT导向因穿刺点易受肋骨遮挡、呼吸运动等因素会影响粒子植入的准确性，因此临床应用上有一定局限性。而超声引导下的治疗有易于观察进针方位，超声图像清晰利于观察粒子位置的优势，而且具有重复性强、简便、无辐射等优点，易于被医生和患者接受。在笔者的研究中29例患者并未发现严重并发症，但与此同时，此种方法亦有不足之处。首先，125I粒子的剂量非常低，对生长迅速的肿瘤控制力不好，这与肿瘤本身的基因组学有关。其次，125I粒子治疗过程中的关键问题是剂量分布，由于消融后的肿瘤残余病灶常常是不规则的，因此加大了适形排布的难度，笔者在术前依据海拉尔公式计算出所需植入的大致粒子数目，术中严格遵循巴黎系统原则进行布源，采用超声引导实时观察排布情况，这也是超声引导相对CT引导的一大优势。目前临床常用的三维术前规划系统均不能做到完全的剂量均匀分布，这是导致治疗后肿瘤复发的一个重要原因。术后笔者采用三维重建系统进行评估，以确保在足够放射剂量下的粒子均匀排布，防止漏植，并可及时补充。此外，125I的疗效与肿瘤的病理类型有很大关系，但这方面研究尚缺乏大宗病例报道，这将是临床医生研究的重点与难点。

综上所述，超声引导下的微波消融联合125I粒子植入治疗肝癌是一种安全有效的方法，在临床上有一定的应用价值。但如何做到125I粒子均匀覆盖肿瘤，仍是临床医生需要攻克的难题。

[1] Chen JG,Zhang SW.Liver cancer epidemic in China:past, present and future[J].Semin Cancer Biol,2011,21(1):59-69.

[2] Solbiati L,Livraghi T,Goldberg SN,et al.Percutaneousradiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectalcancer: Long-term results in 117 patients[J].Radiology,2001,221:159-166.

[3] Dick EA,Taylor-Robinson SD,Thomas HC,et al.Ablative therapy for liver tumours[J].Gut,2002,50(5):733-739.

[4] 董宝玮,梁萍,于晓玲,等.超声引导经皮微波消融治疗早期原发性肝癌的远期疗效[J].中华医学杂志2006,86(12):797-800.

[5] 徐静,杨铭惠,陈谦,等.术中组织间植入～(125)I粒子治疗肝恶性肿瘤[J].中华实验外科杂志,2005,22(3):368-369．

[6] 吴孟超.原发性肝癌治疗的进展及展望[J].第二军医大学学报,2002,23(1):1-4.

[7] Galandi D,Antes G.Radiofrequency thermal ablation versus other interventions for hepatocellular carcinoma[J].CochraneDatabase Syst Rev,2002,(3):CD003046.

[8] Curley SA,Izzo F.Radiofrequency ablation of primary and metastatic hepatic malignancies[J].Int J Clin Oncol,2002,7(2):72-81.

[9] 贾莹,于晓玲,梁萍,等.超声引导下125I粒子植入治疗腹膜后转移陛淋巴结[J].中国医疗设备,2013,28(12):24-27.

[10] 包国安.超声引导下射频消融联合放射性粒子植入术治疗肝癌的临床研究[J].临床和实验医学杂志,2010,9(7):509-510.

[11] 刘红山,薛飞,张宏伟,等.射频消融联合放射性粒子-(125)I治疗肝癌的临床疗效分析[J].中国综合临床,2010,26(1):66-68.

[12] Lin ZY,Chen J,Deng XF.Treatment of hepatocellularcarcinoma adjacent to large blood vessels using1.5T MRI-guided percutaneous radiofrequencyablation combined with iodine-125 radioactive seedimplantation[J].Eur J Radiol,2012,81(11): 3079-3083.

[13] 李凯,向国安,陈开运,等.腹腔镜下微波消融联合125I粒子植入治疗不可切除肝细胞癌[J].消化肿瘤杂志:电子版,2011,3 (4):233-236.

[14] 罗开元,郑江华,李波,等.125I粒子永久性植入组织间放射治疗肝癌[J].肝胆胰外科杂志,2004,16(1):29-31.

[15] 徐静,梅铭惠,陈谦,等.术中组织间植入～(125)I粒子治疗肝恶性肿瘤[J].中华实验外科杂志,2005,22(3):368-369.

[16] 翁志成,杨维竹,江娜,等.CT引导下125I放射性粒子植入治疗肝癌门静脉癌栓的疗效评价[J].介入放射学杂志,2010,19(17): 535-539.

[17] Dutreix A,Marinello G,Wambersie A.Dosimetrie du systeme de paris[M].In:Dosimetrie en Curietherapie.Paris:Masson, 1982,109-138.

[18] Lee W,Daly BD,DiPetrillo TA,et al.Limited resection fo nonsmall cell lung cancer:observed local control with implantation of I-125 brachytherapy seeds[J].Ann Thorac Surg,2003,75(1):237-242．

[19] Popeseu CC,Wise J,Sowards K,et al.Dosimetric characteristics of the pharmacal seed model BT-125-I source[J].Med Phys, 2000,27(9):2174-2181．

Clinical Study of the Ultrasound-guided Microwave Ablation Combined with Iodine-125 Implantation in the Treatment of Liver Cancer

LI Hua-rong, YU Xiao-ling
Department of Interventional Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Abstract：Objective To investigate the safety and efficacy of ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 implantation in the treatment of hepatocellular carcinoma. Methods From January 2009 to December 2014, 29 patients with liver cancer who underwent microwave ablation combined with radioactive iodine-125 implantation in our department were studied. The changes of lesion size, the efficiency of the treatment, and the changes of tumor markers and the number of white blood cells were observed and recorded. Results The procedure of microwave ablation were successfully performed for all the 29 patients under the guidance of ultrasound. The remaining lesions were treated with iodine-125. The next day after the microwave ablation. Follow-up were conducted within 5 to 29 months after operation. Patients reported that abdominal pain, bloating, anorexia, and other symptoms improved signifi cantly after the treatment; tumor markers decreased signifi cantly within 1 month after the treatment. One month after the treatment, the number of white blood cells were no signifi cant difference compared with the number during preoperative periods. No serious complications were found. The effective rate was 34.5%, 79.3%, and 59.1% respectively. Conclusion The ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 particle implantation is a safe and effective method that is worthy of clinical application.

Key words：hepatocellular carcinoma; microwave ablation; iodine-125; ultrasound

超声引导下微波消融联合125I粒子植入治疗肝癌的临床研究

1 材料与方法

2 结果

3 讨论