基于数值模拟的血泵血液破坏性研究进展
许自豪，杨明，欧文初，庄晓奇，徐亮，孟凡，安大伟
上海交通大学 仪器科学与工程系，上海200240
[摘 要]本文介绍了血泵血液破坏性的机制，对比了目前基于数值模拟的溶血和血栓的预测模型，总结了改进血泵血液破坏性的研究进展，并展望了未来的研究热点。
[关键词]血泵；血液破坏性；溶血；血栓
由于心脏移植所需供体心脏的短缺[1]，心室辅助装置在终末期心衰的治疗中的应用越来越广泛[2]。血泵作为心室辅助装置的核心部件，在临床应用中却面临着很多问题，而血液破坏性就是其中需要解决的关键问题之一[3]，这主要是因为血液破坏会导致血泵失效、脑部微栓、血小板功能障碍和器官损伤等严重后果[4-5]。本文总结了目前国内外在血泵血液破坏性方面的研究进展，并对存在的研究难点做出展望。
1 血泵血液破坏性的机制及其危害
血泵是一种机械循环辅助装置，用来提高或替代一个或两个心衰心室的功能。心室辅助装置已经可以作为心脏移植过渡、心肌恢复治疗及永久性的治疗手段。它们可以被植入用来辅助左心室（LVAD）、辅助右心室（RVAD）或者通过两套装置同时辅助左右心室（Bi-VAD）。在一般情况下，心室辅助装置被放置在左心室和主动脉之间或者右心室和肺动脉之间。
血泵包括搏动式、离心式和轴流式等。血泵在运行过程中，其内部流场会产生非生理性的流动，如高剪切应力、很长的暴露时间、再循环和潴留，这会导致对血液成分的破坏，包括对红细胞的破坏（即溶血）或对其机械特性的改变、对血小板和白细胞的激活、炎症介质浓度的增加、血栓栓塞和装置血栓等[3]。
溶血是机械性血液破坏中被研究的最深入的一个方面，它指的是红细胞由于细胞膜的机械性破坏导致血红蛋白释放到了血浆中[6]。当作用在红细胞上的剪切力和时间超过一定的阈值，溶血便会发生。血红蛋白释放的机制可能是通过细胞的完全破坏，也可能是通过高应力下粘弹性细胞膜出现的微孔[6]。研究认为，剪应力产生的破坏性取决于红细胞当前的破坏水平以及细胞生命周期内破坏的累积[3]。
血小板是参与生理性止血和病理性血栓过程中的主要血细胞。当暴露在ADP、凝血酶等或机械性剪切力下，血小板会被激活。血小板的机械性激活有两种理论：一是剪切力直接通过连接在在血小板GPIba受体上的vWf因子作用于血小板；二是剪切力引起血小板和红细胞内激动剂的释放[7]。一旦被激活，血小板就会聚集、凝集和吸附在血泵内容易产生血栓的表面，如潴留区和再循环区。
溶血导致的游离红细胞成分浓度上升会产生一系列严重后果，如体循环和肺循环血管流阻增加、血小板功能障碍、肾小管损伤及多器官衰竭[4-5]。血栓会导致血泵内血流速度降低、血泵运转故障、脑部微栓、神经疾病、心脏病发作及肝肾功能损伤[3]。因此，通过改进血泵的内流场设计和采用血液相容性更好的生物材料来降低血泵的血液破坏性变得越来越重要。
2 血泵溶血的研究进展
2.1 溶血计算模型
在血泵的发展历史中，溶血模型有基于红细胞破坏的剪切力阈值模型，也有基于剪切力和暴露时间的幂律模型。研究表明，当剪切力超过150 Pa时，红细胞膜达到其区域应变极限，膜上的微孔就会打开并允许血红蛋白通过进而释放到血浆中[6]。在应用计算流体力学（CFD）技术预测血泵的溶血性能时，基于剪切力和暴露时间的幂律模型是最常用的模型，见公式(1)。1990年，Giersiepen通过对Wurzinger等[7]获得的溶血实验数据进行拟合，提出了一种预测溶血的幂律模型，后来成为了应用最多的溶血模型[8]。但是，在后来的应用中，由于该模型的预测溶血值一般比实验值高很多，不断有研究者提出新的幂律模型，如Paul等[9]、Grigioni等[10]。Zhang等[11]、Taskin等[12]提出的幂律模型的预测值与实验值相差更小，因此近几年经常被应用于血泵的溶血性能预测。
其中，t为红细胞所受的剪切力，τ为红细胞在该剪切力下暴露的时间，C、α、β为三个常数。
除了基于剪切力和暴露时间的模型，还有学者提出基于应变率的溶血模型。Arora等[13]发展了一种基于应变的溶血模型，该模型根据溶血与红细胞的应变相关的知识建立。他们为红细胞定义了一个形态学张量用来描述因剪切率产生的形状变化，包括粘弹性变形、细胞膜的坦克履带式运动和区域应变限制，沿着迹线计算应变即可计算出溶血值。由于该模型在数值模拟中整合了更多的生物物理现象而使得模型预测效果更具合理性。
2.2 改进血泵溶血性能的研究进展
不管是离心血泵、轴流血泵还是搏动血泵，血泵的几何参数都会对其溶血性能产生显著的影响。因此，很多改善血泵溶血性能的研究工作集中在优化血泵的结构设计上。旋转血泵主要通过增加导叶、改变叶轮叶片数、增加次叶片、改变叶片进出口角度以及应用磁悬浮轴承等措施减少溶血；搏动血泵主要是通过改善血室结构、改变机械瓣膜安装角度及应用生物瓣膜等措施减少溶血。
云忠等应用CFD仿真模拟对一种微型轴流血泵叶轮中血液的流线及速度、压力、应力等分布情况进行分析[14]。研究结果表明，血泵中的流体具有非常复杂的流动情况。为了降低剪切应力、避免流动分离和压力变化过大，云忠等提出了对血泵叶轮结构提的改进意见，并给出优化后的叶轮结构。宋新伟等应用CFD方法跟踪一种离心血泵内的粒子流线的剪切力，通过计算流线上的剪切力和暴露时间的积分评估血液破坏的水平[15]。结果说明CFD可以作为血泵溶血评估的一个有效工具。封志刚等[16]研究了叶轮的叶片数、叶片进出口角对离心血泵溶血性能的影响。实验结果表明:血泵采用叶片角为30°的六叶叶片，进出口压力差100 mmHg，流量4 L/min时，其对血细胞破坏最小。伍琴琳等为降低轴流式血泵的溶血，在初始轴流式叶轮基础上设计了4组改进型轴流式叶轮以及开式、闭式2种叶轮安装结构[17]。其中改进型叶轮优化了叶轮的外径、长度和叶片进出口角等。血泵的体外溶血实验结果显示轴流型闭式叶轮血泵的溶血指标最低值为0.06，而轴流型开式叶轮血泵的溶血指标最低的甚至只有0.03，低于溶血允许值0.1。Taskin等[18]应用CFD技术降低了一种可穿戴人工心肺设备的血液破坏性。该设备包括氧合器和一个离心血泵。在设计过程中，作者考虑了叶轮和导叶的构造和几何尺寸、氧合器纤维膜的所需面积和设备中整个血液流道的几何尺寸。经过改进后的设备原型的实验数据表明，该设备的溶血性能满足临床要求。
血泵溶血不但受其几何参数的影响，还会受工作参数的影响。尤其是搏动血泵，不同的辅助模式、推板运动轨迹以及搏动率等均会对溶血率产生影响。因此，还有一些学者研究了工作参数对血泵溶血性能的影响。
Shahraki等[19]对比了一个搏动血泵的3种推板驱动模式（线性、正弦曲线式和Guyton式）对血泵血液破坏性的影响。结果表明3种模式产生的溶血均低于0.06%，而正弦曲线模式相比于其他模式引起的溶血更少。另外，相比于线性模式，正弦曲线模式可减少血栓形成的可能性，因为其产生的搏动血流降低了血室中的血液潴留区。Jarvis等[20]利用一个100 cc的人工心室研究了心率和收缩期长短对溶血率的影响。结果发现，溶血率与工作参数密切相关，更高的心率和更长的收缩期会导致更多的溶血。Kim等[21]研究了旋转血泵的叶片顶部间隙、流量和叶轮转速对血液破坏性的影响。结果显示，溶血指数随着叶轮转速增大或者流量降低而增加，而50 μm间隙比200 μm间隙产生的溶血要低。
3 血泵血栓的研究进展
3.1 血栓计算模型
目前应用于血泵较多的血栓模型主要包括血小板激活模型和沉积模型。
Girdhar等应用公式(2)中的血小板激活模型以及其概率密度函数（PDF）对不同轴流血泵的血栓性能进行预测和改进[22]。
其中，t为红细胞所受的剪切力，τ为红细胞在该剪切力下暴露的时间。
Medvitz[23]提出一种血小板沉积计算模型，用来预测血泵内血栓形成的可能性。Topper等[24]基于该模型应用PIV和CFD技术计算了一种血泵的血栓性能，并通过动物实验结果进行了验证。
除了以上血栓模型，近几年还提出了一些更加复杂的、包含了更多血栓形成的生物化学反应过程的模型。Strong等[25]开展了血小板血栓生长的数值模拟研究，其结合了对流、扩散和表面反应速率。尽管该模型是基于明显简化的单成分模型，却有助于定性描述血小板吸附于聚合物材料的对流、扩散和表面反应的相对效应。Sorensen等[26-27]利用一个对流、扩散和反应方程组对血小板和激动剂的分布进行建模。表面血小板吸附是通过恒定剪切无关的反应速率建模，而聚集形成和血小板对流动的影响并没有包括在内。而且，Sorensen的模型考虑了化学血小板激活反应，包括由血小板释放的ADP引起的和通过血栓素A2合成引起的血小板激活。在简单的二维形状的测试中，该模型具有良好的预测效果。而在三维的扩张管形状的测试中，模型与实验数据却吻合的不够好。因此该模型需要更多描述输运机制的方程。
Fogelson和Guy[28]介绍了一种用弹性链接描述血小板吸附于受伤表皮和激活血小板之间的连接的数学模型。Anand等[29]发展了一种粘弹性血栓模型，包括血栓的流变特性和导致壁面血栓生长和附着的多个生化反应。然而，这些早期模型都没有整合血栓在流场中的生长效应。Xu小组[30]提出了一个离散细胞Potts模型，各个血小板和其他血细胞被表示成带有波动体积和边界的扩展对象。在该模型中，PDE中描述血流中化学成分浓度的对流和扩散部分被求解，ODE代表每一个激活血小板在表面膜上的聚集反应。Fogelson和Guy[28]提出的多尺度耦合模型，其耦合了浸入边界法、生化模型和流动模拟。在分子水平上，浸入边界法对每个血小板的行为进行建模，包括激动剂导致的血小板激活、次细胞水平的血小板粘附和分离。
上述包含血栓形成的生化反应过程的模型目前主要是通过一些简单规则的几何形状如圆形管道等进行实验的验证，将此类复杂的血栓模型直接应用于血泵的研究还未见文献报道。
3.2 改进血泵血栓性能的研究进展
血泵血栓性能的优化不但可以降低血栓产生的风险，还可以减少甚至不需要血泵植入后的抗凝治疗，进而降低抗凝治疗相关的副作用，如胃肠道内出血和出血性中风等[22,31]。因此，很多研究者们利用CFD、PIV、激光多普勒测速和其他流场可视化方法（粒子示踪、颜料冲洗和颜料侵蚀）研究和改进血泵的壁面冲刷和血栓性能[32-33]。
宾州州立大学的血泵研究小组应用CFD和PIV技术研究成人和小儿搏动血泵（70、50、12 cc），从而改善其血栓性能。Navitsky等[34]对比了2种50 cc搏动血泵的不同设计，两者不同之处在于其中一个血室具有拱形顶部。结果显示拱形设计会增加血栓形成的可能性，而平面型血室顶部则有助于降低血栓。这主要是因为平面型顶部使得血室更薄，入口射流更容易冲刷到血室顶部，而拱形顶部血室由于不易被入口射流冲刷，使得该区域壁面剪切率降低、血小板沉积上升进而血栓形成可能性增加。Topper等[24]对比了CFD仿真结果、PIV实验数据和动物实验后的血泵血室内表面的扫描电镜照片，验证了利用CFD技术预测血泵血栓形成的有效性。Shu等[33]应用粒子示踪法和颜料冲洗技术研究了一个气动血泵几何机构对血栓性能的影响。结果显示位于中心的入口产生的射流会导致2个旋转方向相反的漩涡，而与血室相切的入口则只产生一个漩涡且对血室内表面有更好的壁面冲刷效果。同时，相切的出口却无法提供期望的效果，因为当充盈期向射血期转变时它会导致流动的极大扭曲，这会增加对血液的破坏性。
还有一些研究集中于降低平流式血泵的血栓形成。Nishida等[35]通过改进几何结构提升了一个离心血泵在支撑轴承处的抗血栓性能。结果显示叶轮冲刷孔应当居中，且横截面需要优化以保证射流能很好的冲刷支点轴承进而提高单点支撑悬浮血泵的抗血栓性能。Bluestein和其合作者[36]提出了一种设备血栓仿真器（Device Thrombogenicity Emulation，DTE）的方法，该方法结合了数值模拟和实验测量，用以研究和改进血泵的血栓性能。该方法目的是：① 克服CFD方法只考虑剪切力而不考虑生化反应的缺点；② 实现血小板水平的流动特征的分辨率；③ 考虑剪切力施加的全过程。
DTE方法是为了提供一个设计闭环：首先，进行血泵的CFD模拟，并从中提取相关的血小板所受剪切力的轨迹；其次，这些轨迹由血流动力学剪切设备模拟并施加在血小板上，并测量剪切后的血小板激活率，该设计循环不断迭代，从而降低血泵的血栓形成可能性。该方法已经在血泵和人造心脏瓣膜的设计中得到验证[22,36-37]。
由于工作参数也可能影响血泵内的血液流动，很多学者也研究了不同工作参数对血泵血栓性能的影响。Oley和Nanna应用PIV研究了搏动率（60～150 bpm）和收缩期（35%～50%）对一个50cc的搏动血泵的壁面剪切率及血栓沉积的影响[38-39]。他们发现血室内舒张期的流动是由入口射流主导的，而且当搏动率更高、舒张期更短时，入口射流进入更彻底、壁面冲刷效果更好。Cooper等[40]研究了舒张末期延迟时间对一个小儿搏动血泵内流场的影响。结果表明延迟时间越短，越有利于降低血室内的血栓形成。另外，Navitsky[41]利用一种旋转圆盘系统对比了不同的搏动波形对血小板吸附的效果，发现能够减少低剪切率区域的波形，可以降低血栓形成。
从以上研究工作可以看出，优化血泵的几何结构和尺寸、选择合适的工作参数可以改善血泵内流场，降低剪切应力、减少流动分离和血液潴留区等非生理性流动现象，进而降低血泵对血液的破坏性，即减少溶血和血栓现象。
4 同时改进血泵溶血和血栓性能的研究
由于搏动血泵的CFD仿真比较复杂，包括推板的运动、血囊的变形以及瓣膜的运动等，所以计算资源消耗较大，在血液破坏性的预测中当前的研究者主要关注搏动血泵的血栓性能[24,34]。
本实验室在对搏动血泵的血液破坏性的研究中，通过同时改进溶血和血栓性能来降低搏动血泵的血液破坏性。一是以血泵的溶血值和血栓值为优化指标来改变血泵血室的几何参数，使得在某种参数组合下血泵的溶血值和血栓值同时达到一个较低的水平[42]；二是通过研究血泵的工作参数，如搏动率、推板运动曲线和辅助模式等对溶血值和血栓值的影响，进而确定一组合适的工作参数，使得血泵在该参数下运行时的血液破坏性降低[43]。仿真研究的结果显示，搏动血泵的进出口位置和直径对血液破坏性有明显的影响。另外，搏动率、每博输出量的增加会显著增加溶血，但也会减少血小板在血室内壁上的沉积。相对于同搏辅助方式，搏动血泵工作在反搏模式下的血液破坏性更低。但是，相关工作只是仿真研究，尚需要进一步动物模型试验验证。
5 研究展望
目前，在心衰病人应用血泵的主要阻碍就是血液破坏，发展一个更精确、更通用的溶血预测模型对血泵的设计非常重要。另外，建立一个包含各种已应用于临床的血泵的三维模型和对应的利用标准实验测量的溶血值的数据库，对以后的研究者对比不同溶血预测模型和方法的优劣，以及提出更好的溶血模型都是很有益处的。
血栓栓塞问题现在成为临床上的主要挑战，发展对其进行建模的方法就显得尤为重要。当前的血栓模型一般都包含大量方程，导致仿真实施困难增加、计算代价很大，而且很多都没有在血泵上进行实验验证，因此发展一个简洁易用、经过实验验证的血栓预测模型会大大促进血泵血栓性能的提升。由于血栓形成是一个复杂的生物化学反应，完全用数学模型对其建模非常困难。因此结合数值仿真和体外血液实验的血栓性能优化工具将有可能成为未来血泵设计的有效手段。
当前很多的血泵优化只关注血液破坏性的一个方面，有的研究只减少溶血率，有的研究只降低血栓形成可能性，因此同时优化溶血性能和血栓性能也是在血泵未来的设计中值得考虑的方面。目前这方面的工作主要集中在仿真研究，因此结合体外血液破坏实验以及动物实验进而验证仿真结果的有效性也是今后需要努力的方向。同时，将该研究方法应用于离心血泵和轴流血泵并检验其可行性也是未来需要完成的工作。
当然本文只是对血泵血液破坏性的CFD建模和预测进行了总结，事实上血液的破坏性还受血泵内表面的材料特性，材料表面拓扑形状以及血液本身的生化特性等多种因素的影响。减小血泵血液破坏是一个多学科的综合研究。相信随着相关科学技术的进步，血泵的血液破坏性会越来越小。
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Advances in the Investigation of Numerical Simulation-based Blood Damage of Blood Pumps
XU Zi-hao, YANG Ming, OU Wen-chu, ZHUANG Xiao-qi, XU Liang, MENG Fan, AN Da-wei
Department of Instrument Science and Engineering, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200240, China
Abstract：This paper introduced the blood damage mechanism of blood pumps, compared different CFD-based prediction models of hemolysis and thrombosis, summarized the development for the blood damage of blood pumps, and proposed some research focal points in the future.
Key words：blood pump; blood damage; hemolysis; thrombosis
[中图分类号]TP273
[文献标志码]A
doi：10.3969/j.issn.1674-1633.2016.01.006
[文章编号]1674-1633(2016)01-0026-05
收稿日期：2015-10-17
修回日期：2015-12-21
基金项目：国家自然科学基金（No.81027001，8157183）；上海医疗器械科技支撑项目（No.14441900500）；上海交通大学医工交叉创新基金（No.YG2011ZD03）。
通讯作者：杨明，教授，博士生导师。